[发明专利]一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途

说明书

本发明为一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途，所述多氢异喹啉衍生物，为式(I)所示提供一种通式(I)所示的化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐，其中Z，R₁，R₂，G，n，W，Y如说明书所定义。本发明的新分子多氢异喹啉衍生物结构新颖，比吗啡具有同等甚至更强的镇痛活性，安全性高，副作用小，具有更好的成药性质，且合成操作简单，为实现实验室的大规模制备提供了可行性方法，成品可用于预防、治疗和改善疼痛的药物的制备，所述疼痛如急性疼痛，慢性疼痛如炎性疼痛和外周介导的神经性疼痛，优选偏头痛的治疗，效果显著，值得推广。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途。

背景技术

疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛用药主要以阿片类为主，慢性疼痛用药主要以非甾体类抗炎药物(NSAIDs)为主，这两类用药都存在较大的副作用，所以开发更高效低副作用的镇痛药物一直是镇痛领域研究的重点。

阿片系统由三个内源性肽家族(分别为脑啡肽、强啡肽和β-内啡肽)以及三个同源性受体家族(分别为μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)和κ阿片受体(KOR)，Filizola 和Devi，2013；Cox等人)及痛觉受体(NOP)(Lord和Waterfield，1977；Martin和Thompson，1976)组成。阿片系统对调节痛觉，奖赏和激励机制，调节情绪反应和认知，神经内分泌生理学和自主功能(参见Walwyn等人，2010；Feng等人，2012)起关键作用。这些阿片受体也可以形成同二聚体和异二聚体复合物。这些阿片受体(OR)，包括单体、同二聚体和异二聚体复合物，向多种蛋白质的激酶级联和支架传导信号。

自19世纪早期分离出吗啡以来，阿片类药物一直是被深入研究的主题。阿片类药物例如吗啡和芬太尼，其是用于临床治疗疼痛的主要镇痛药，其通过激活阿片受体发挥作用，是世界上最常用的处方药物之一。尽管它们具有功效和实用性，但副作用极大地限制了其使用。这些副作用包括呼吸抑制、便秘、药物耐受性、身体依赖性、奖赏性和成瘾性。

NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG) 的生物合成。NSAIDs的临床疗效较好，不易产生耐受及成瘾性。但由于其作用部位主要在外周神经，因此不能代替阿片类作为急性疼痛药物的使用，而且，该类药物的不良反应如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等，都限制类该类药物的临床使用。

近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体的研究取得了一定的进展，如神经生长因子(NGF)，离子通道，瞬时受体电位(TRP)通道，生长抑素受体4型(SSTR4)激动剂,降钙素基因相关肽(CGRP)抑制剂等。而在这些新靶点研究过程中，首先通过体外筛选海量的化合物，以得到对某个靶点有活性的化合物，建立构效关系，设计新化合物。然后进行体内动物实验，确定活性以及毒理，再进行结构优化，如此反复最终得到安全区间更大的临床化合物。但在实际新药研发过程中，尤其在中枢神经领域，这种做法成功率相当低，而且成本非常高，周期很长。所以近年来科学家又重新提出基于动物模型的表型筛选(Phenotypic)，直接在动物体内确定某些特定结构化合物的活性及其潜在的毒副作用，从而以更接近于临床实验，这将为以后的药物研发提高成功率做了很好的铺垫并对新药研发起加速作用。

发明内容

本发明的一个目的在于提供多一种氢异喹啉衍生物，其为通式(I)所示的化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

Z表示取代或未取代的：烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基；

G表示取代或未取代的烷基，n为1-4的整数；