[发明专利]一种西达本胺药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，公开了一种西达本胺药物组合物及其应用。本发明通过研究发现西达本胺生物利用度较差的原因之一是其为肠道P‑gp的底物，故本发明提供了含有西达本胺和P‑糖蛋白抑制剂的药物组合物，两者合理应用能够显著提高西达本胺的生物利用度，提高西达本胺的药效。本发明通过研究还发现西达本胺联合P‑糖蛋白抑制剂显示良好的抗肿瘤药效，而抗肿瘤药效最显著的是西达本胺联合P‑糖蛋白抑制剂及免疫检查点抑制剂，表明西达本胺与P‑gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用可进一步有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。

本申请要求于2019年8月28日提交中国专利局、申请号为201910804149.8、发明名称为“一种西达本胺药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中；本申请同时要求于2019年11月12日提交中国专利局、申请号为201911102897.8、发明名称为“一种包含西达本胺的药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种西达本胺药物组合物及其应用。

背景技术

西达本胺(英文名：Chidamide)是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主设计和合成的具有全新化学结构和全球知识产权的一种新型抗癌药物。西达本胺具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，属于表观遗传调控剂类药物，可以用于多种疾病的治疗，如癌症、病毒性疾病、自身免疫病、代谢疾病等。已经完成的临床研究结果表明：西达本胺对包括外周T细胞淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，同时还对一些其它实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、肾癌、大肠癌、子宫内膜癌等具有临床获益的作用，其综合指标(安全性、初步疗效、药代动力学特征)优于国际同类作用机制药物的同期研究结果。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速率受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。

西达本胺在水中的溶解度极小，生物利用度低，带来临床上药物吸收差、服用剂量高、消化道毒性较高等缺点。因此，提高西达本胺生物利用度对减少药物用量、降低药物生产成本、降低消化道毒性方面具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西达本胺药物组合物，其能够显著提高西达本胺的生物利用度，可应用于和西达本胺相关的药物制备、疾病治疗等领域。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种西达本胺药物组合物，包括西达本胺和P-糖蛋白抑制剂，进一步的，还包括免疫检查点抑制剂。

本发明所述西达本胺具有式(1)所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。

本发明研究发现，西达本胺口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，西达本胺作为肠道P-gp的底物是降低其口服生物利用度的另一个重要原因。消化道P-gp外排泵的作用使西达本胺吸收入血减少，同时由于肿瘤细胞表面也存在P-gp外排泵，可以导致药物疗效降低和肿瘤细胞对药物耐药。因此，本发明从发现问题根源入手，提供了西达本胺与P-gp抑制剂组合应用，能够显著提高西达本胺的生物利用度，提高西达本胺的药效。

作为优选，所述西达本胺和P-糖蛋白抑制剂的质量比为10:1～1:10；在本发明具体实施方式中，该质量比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。