[发明专利]共轭寡聚物-钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类共轭寡聚物‑钌配合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，该配合物的结构式为其具有良好的生物相容性和水溶性，兼具CO和光双重响应，对乳腺癌细胞MDA‑MB‑231具有优异的杀伤活性，导致癌细胞在低剂量下几乎全部死亡，其抗癌活性远高于仅仅单一的PDT或化学疗法。此外该配合物对细胞中的溶酶体有特异的破坏性，因此可用于CO检测、细胞成像、CO与光双重调控药物释放以及化学疗法/光动力疗法协同治疗，为癌症的治疗提供了新方法，为未来抗癌药物的开发提供了新的思路。

技术领域

本发明属于金属钌配合物协同抗肿瘤技术领域，具体涉及一类新型的共轭寡聚物-钌配合物，以及该配合物的制备方法和该配合物作为抗肿瘤材料的应用。

背景技术

由于全球癌症对人类健康的严重威胁，迫切需要开发一些潜在的抗癌药。共轭寡聚物作为一种特殊的共轭聚合物，不仅具有良好的吸光能力，而且在光照下自身就可以产生单线态氧¹O₂，所以可作为光动力疗法(PDT)试剂，用于抗肿瘤和抗菌研究。可光激活的Ru(II)配合物被认为是具有高效的选择性、较好的生物相容性和更佳的治疗效果的有前途的抗癌金属药物，越来越受到人们的关注。但是有些钌配合物不发光，因此也就无法直接实现其在生物水平上的可视化。若是将具有荧光特性的共轭聚合物与钌配合物相结合，有望解决这一问题。在体内，一氧化碳具有多种功能，包括抗炎、抗增殖、抗凋亡和抗凝作用，在某些病理(例如癌症)生理条件下，一氧化碳的产生会增加。并且一氧化碳是酶中固有的金属配体，可与钌通过配位进行结合。近年来，可光激活的Ru(II)配合物在体外和体内模型中均展示了良好的抗癌应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的共轭寡聚物-钌配合物，以及该配合物的合成方法和其作为抗肿瘤药物在CO与光双重调控作用下在协同抗肿瘤方面的应用。

针对上述目的，本发明所采用的共轭寡聚物-钌配合物的结构式如下所示：

其中，R选自以下任意一种：

其中m为3～6的整数，n为1～6的整数。

上述共轭寡聚物-钌配合物中，当R选自A或C基团时，其合成路线和具体合成方法如下：

式中Ar选自噻吩基、x＝2，或Ar选自苯基、x＝0。

1、当Ar选自噻吩基时，在冰水浴中，将化合物I与碘代丁二酰亚胺(NIS)按摩尔比为1:2～4加入二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂中，然后恢复至室温，搅拌反应6～10小时后，分离纯化产物，得到浅黄色固体化合物II。

当Ar选自苯基时，将化合物I与单质碘、碘酸钾按摩尔比为1:1～1.2:0.5～1.2加入冰醋酸与浓硫酸、四氯化碳和水的混合液中，100～120℃反应4～6小时后冷却至室温，分离纯化产物，得到化合物II。

2、将化合物II与4-羟基苄腈、18-冠醚-6、碳酸钾按摩尔比为1:2～4:0.5～1:2～4加入丙酮中，在60～85℃下搅拌反应6～10小时，分离纯化产物，得到黄色粘稠液体化合物III。

3、将化合物IV与无水硫酸氢钠按摩尔比为1:1～1.5:0.4～0.6加入甲苯中，在氮气氛围下100～120℃回流10～12小时，反应完成后分离纯化，得到化合物V。

4、将化合物V与二甲胺按摩尔比为1:30～40加入四氢呋喃中，在室温下搅拌12～14小时后，再加入化合物V摩尔量18～20倍的二甲胺，继续室温搅拌12～14小时，然后分离纯化，得到黄色粘稠状液体化合物VI。