[发明专利]萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用

说明书

本发明公开了萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用。本发明提供了一种萝卜硫素的新用途‑胚胎发育保护用途，不仅扩大了萝卜硫素的应用范围，提高了其应用价值，还有助于进一步开发新的改善孕妇杂环胺摄入诱导的胚胎神经系统发育不良的纳米药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用。

背景技术

神经管发育为机体的中枢神经系统。亨氏节后移诱导形成脊索和神经板，神经板经过被诱导分化，向背侧弯曲折叠融合形成神经管。由于神经管发育异常导致的畸形，称为神经管畸形，是一种严重的畸形疾病，包括无脑畸形，脑膨出，露脑，颅脊柱裂等。神经管闭合缺陷(Neural tube defects，NTDs)为最常见的出生缺陷，约占全球出生比例的0.5‰-2‰(Sanna et al.,Nat Genet 2019)。随着神经管的闭合，在神经管的背侧，有一群特殊的细胞-神经嵴细胞，经过诱导(Specification)、上皮-间充质转化(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)、迁移(Migration)和分化(Differentiation)等一系列过程，分化为周围神经系统、色素细胞、头面部大部分软骨和骨骼、内分泌细胞、部分心脏组织以及平滑肌和肌腱等。神经嵴发育异常与多种先天性疾病相关，包括先天性巨结肠、神经纤维瘤、病颅面部骨骼缺损等(Kalcheim,Genesis 2018；Prasad et al.,Genesis 2019)。

胚胎发育的3-8周为致畸敏感期，在此期间，胚胎的细胞移动组合，形成器官原基，对致畸因素最敏感。如致畸因素PhIP(2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶，食品中一种含量相对较高的杂环胺)可以影响神经细胞发育，从而导致神经系统发育异常。然而，目前尚无安全性较高的针对保护孕期杂环胺诱导的胚胎神经发育不良的药物。

胎儿的肝脏发育不完善，药物及降解产物排泄延滞，且排除的部分代谢产物，可因“羊水肠道循环”被胎儿重吸收，容易在体内蓄积，影响胎儿组织器官的发育。因此，在妊娠期间，即使对母体无严重的不良反应的药品也可能对胎儿产生毒性作用。采用药物保护胚胎不仅要考虑其治疗效果，还必须考虑其对胎儿或新生儿发育的影响，从绿色食品中筛选天然小分子药物，发掘其对胚胎发育的保护作用也尤为可行。

萝卜硫素(1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷，Sulforaphane，SFN)又称莱菔硫素或莱菔硫烷，是硫代葡萄糖苷的衍生物，属于异硫氰酸酯类物质，其富含于十字花科蔬菜中，如西兰花芽(Keum et al.,Drug News Perspect 2005)。萝卜硫素易溶于水，相对分子质量为177.29，分子式C₆H₁₁S₂NO，结构式如下：

有可靠证据表明富含莱菔硫烷的西兰花芽及其他来源的食用性莱菔硫烷，可通过激活Nrf2信号通路，诱导二相解毒酶和抗氧化酶的产生，并且有助于预防癌症等疾病(Dinkova-Kostova et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 2002)。在萝卜硫素的应用方面，多集中在其对抗氧化、对抗癌症等成体保护作用的专利，例如抑制紫外光诱导的皮肤癌发生的药物(200680022993.6；101208079B)，萝卜硫素的肝脏保护作用及其在非酒精性脂肪肝中的应用，10.0μmol/L萝卜硫素有明显保护作用(201610938091.2)等。纳米萝卜硫素(纳米SFN)的专利多集中在制备和抗癌作用，如一种负载萝卜硫素的载药体系及其制备方法(201811510938.2)，载多西他赛和莱菔硫烷的自组装纳米粒的制备方法与应用(201410060679.3)。