[发明专利]一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

说明书

本发明公开一种(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法。使用二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料，加热条件下反应，得到N‑(二苯基亚甲基)‑2,2‑二甲氧基乙胺，再利用酸加热的条件下使N‑(二苯基亚甲基)‑2,2‑二甲氧基乙胺环化，得到1‑苯基异喹啉，使用Pd/C或Ni催化剂还原1‑苯基异喹啉得到消旋1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉，最后使用L‑扁桃酸拆分得到(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。和现有技术相比，本发明独创性的直接使用二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇反应，原料廉价易得，大大降低了生产成本；不产生含磷废水，更加安全和环保；在手性上使用了L‑扁桃酸代替了传统的酒石酸，结晶速度快，收率高，提高了拆分效率，缩短生产周期。

技术领域

本发明属于有机合成工艺领域，具体涉及一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。

背景技术

索非那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)-奎宁环酯)是一种泌尿系统解痉药，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉是索菲那新的关键中间体。索非那新在2009年获得中国SFDA的许可在中国上市，因其疗效安全且可靠、并获得好评，具有很大市场价值。

目前，在已有的专利和文献中，如“索菲那新的合成”(武汉理工大学学报，2012,36(5), 1095-1907与“琥珀酸索非那新的合成(中国医药工业杂志”， 2012, 43(1),1-4中对(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成大多采用了以2-苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应，得到酰胺中间体N-苯乙胺，然后在五氧化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环生成1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其随即用还原试剂硼氢化物还原分子内的双键，再用手性试剂，如酒石酸或生物拆分剂进行拆分，得到纯的S构型的1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，如下所示（式1）。

式1

由于需要使用三氯氧磷，生成过程中三氯氧磷的安全性不好，极易出安全事故。同时三氯氧磷反应完后需要大量碱水去破坏，产生大量废水，对环境造成污染，同时后处理操作步骤繁琐，导致反应产率不高，存在一定的生产局限性。此外，酒石酸的拆分常常收率不高，难于结晶，生产效率低下。中国专利“1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法”(CN103159677A)，中也基本沿用了此方法。上述合成路线中的关键中间体1-苯基-3, 4-二氢异喹啉Mohammad Movassaghi在Org. Lett. 2008, 10(16), 3485–3488报道过一个的新合成方法。N-苯乙胺在2-氯吡啶存在下，三氟甲磺酸酐作用下合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉，如下式所示。但三氟甲磺酸酐使用依然十分危险，且此反应是在-78^oC，条件下进行，难于操作（式2）。

式2

关于中间体1-苯基异喹啉文献报道的多合成方法主要有1-卤异喹啉与卤苯格氏反应或硼酸偶联反应，如下式所示。如Paul Knochel在Synlett 2003, 12, 1892–1894中报道的1-氯异喹啉与氯苯格式试剂反应制备，但其需要无水无氧操作，不利于大规模生产。如中国专利CN109608481, 2019, A中采用溴苯与苯硼酸偶联合成1-苯基异喹啉（式3）。

式3

发明内容