[发明专利]一种醋酸卡泊芬净杂质D的制备方法

说明书

一种醋酸卡泊芬净杂质D的制备方法，包含以下步骤：1）将醋酸卡泊芬净杂质D粗品配制成溶液并过滤；2）将过滤后的粗品溶液经过制备系统中的色谱柱进行分离纯化，并收集洗脱液；3）将合格的洗脱液进行冷冻干燥，得到纯度达95%以上的醋酸卡泊芬净杂质D固体粉末。本发明通过制备色谱的方法，采用0.1%醋酸和乙腈的混合液作为流动相进行等度和梯度洗脱，最后得到纯度大于95%的杂质D固体粉末，提供了高纯度醋酸卡泊芬净杂质D的制备方法，能够满足企业自身和市场的要求；本发明的制备方法条件稳定，适合规模化生产，收率高。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净杂质D的制备方法。

背景技术

醋酸卡泊芬净是第一个棘白菌素类抗真菌药,首先于2001年1月26日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，主要用于治疗侵袭性念珠菌病、对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病以及经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染，作为新一类棘白菌素类抗菌药物的代表,醋酸卡泊芬净具有选择性高、抗菌活性好、安全性高、耐药性少等方面的明显优势。

醋酸卡泊芬净是先由Glarea Lozoyensis 进行发酵，得到发酵产物，然后发酵产物经过固液分离、浸提、吸附解析、浓缩干燥等过程得到纽莫康定B0粗品，再以纽莫康定B0作为起始原料，经过3步合成和1步精制，得到醋酸卡泊芬净原料药成品。

由于电负性的不同，醋酸卡泊芬净中与乙二胺连接的10号碳原子显正电性，氢氧根离子会进攻该碳原子，导致乙二胺脱落，同时与24号碳原子相连的氮原子上的孤对电子会进攻10号碳原子，形成五元环。在上述情况下会产生杂质D的异构体前体，再经下一步反应产生杂质D。杂质D的结构如式（I）所示：

（I）

在药品检测领域，需要醋酸卡泊芬净杂质D作为对照品，文献.Leonard W R, Belyk KM, Conlon D A, et al. Synthesis of the antifungal β-1, 3-glucan synthaseinhibitor CANCIDAS (caspofungin acetate) from pneumocandin B0[J]. The Journalof organic chemistry, 2007, 72(7): 2335-2343.提到羟基异构有助于中间体的稳定，故会产生该构型，并最终生成杂质D；文献“伏世建, 赵砚荣. 注射用醋酸卡泊芬净的制备及质量控制[J]. 化工时刊, 2018 (2018 年 08): 23-27, 34.”报道了在醋酸卡泊芬净样品中杂质A、B、D、E、F、G、H、I的检测方法。

现有技术中，还没有关于制备高纯度醋酸卡泊芬净杂质D的相关报道，因此，需要开发出一种制备高纯度的醋酸卡泊芬净杂质D的方法，以满足企业自身和市场上对醋酸卡泊芬净杂质D对照品的需要。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备如式（I）所示的醋酸卡泊芬净杂质D的方法，具体包含以下步骤：

（I）

1）将醋酸卡泊芬净杂质D粗品配制成溶液并过滤；

2）过滤后的粗品溶液通过制备系统中的色谱柱进行分离纯化，并收集洗脱液；

3）将合格的洗脱液进行冷冻干燥，得到纯度达95%以上的醋酸卡泊芬净杂质D固体粉末。

进一步地，所述步骤1）中将醋酸卡泊芬净杂质D粗品溶解于0.1%醋酸水溶液，并采用0.45μm滤膜过滤。

进一步地，所述步骤1）中醋酸卡泊芬净杂质D粗品来自于中间产物（醋酸卡泊芬净杂质粗品）的制备液中杂质D含量较高部分溶液浓缩得到。