[发明专利]二甲基二氧六环-四氢-β-咔啉-3-甲酰-RGDS的合成,生物活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(3S)‑1‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑5‑基)‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser,公开了它的合成方法和抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性,公开了它对静脉血栓的靶向作用。因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物和靶向抗静脉血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser化合物,涉及它的合成方法和抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性,涉及它对静脉血栓的靶向作用。因而本发明涉及它在制备抗动脉血栓药物和靶向抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病目前已经成为危害人类健康的主要疾病之一。根据发生部位和机制可分为动脉血栓和静脉血栓。血栓可给机体造成严重危害。动脉血栓可导致暂时性脑缺血,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和房颤。在静脉血栓中,下肢深静脉血栓,肺栓塞和脑卒中对病人生活质量有严重影响。因病因不同,在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。在流行病学研究中,静脉血栓和动脉血栓的关联性难以割断,并归结于它们的风险因子相互重叠。这些知识,使发明人格外重视具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重作用的药物研究。

临床上,口服抗凝药是治疗血栓性疾病的普遍策略。尽管口服抗凝剂对血栓性疾病的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。华法林也存在致命性出血风险。这些知识,使发明人格外重视不改变凝血时间及不改变出血时间的抗血栓药物研究。

经过大量的创造性研究,发明人发现下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重作用,不改变凝血时间及出血时间,降低血浆P-选择素及GPIIb/IIIa水平。可是靶向性研究表明,它既没有动脉血栓靶向作用,也没有静脉血栓靶向作用。这种状况驱动了(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的结构修饰。经过反复探索,发明人发现下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser虽然没有动脉血栓靶向作用,但有静脉血栓靶向作用。根据这种认识,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser。

本发明的第二个内容是提供(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser的合成方法,该方法包括:

(A)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(B)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(C)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(D)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,通过逐步接肽法从N端向C端液相合成Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；