[发明专利]一种塞来昔布杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种塞来昔布偶联杂质1,1'‑[磺酰基双(4,1‑苯叉基)]双[5‑(对甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡唑]（式I）及其制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：式III化合物（1‑苯基‑5‑对甲苯基‑3‑三氟甲基吡唑）与氯化亚砜在催化剂路易斯酸的作用下进行傅克反应，生成式IV化合物；式IV化合物与氧化剂反应生成式I化合物。本发明技术方案提供了塞来昔布式I杂质对照品的制备方法。为原料药的质量控制提供了保证。

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布偶联杂质1,1'-[磺酰基双(4,1-苯叉基)]双[5-(对甲苯基)-3-(三氟甲基)吡唑]（式I）及其制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

塞来昔布（商品名：西乐葆，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺）是美国希尔（searle）公司研制的一种新型非甾体抗炎药、II型环氧脂酶（COX-2）抑制剂，可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎性疾病。其化学结构如下式II：

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试验发现，塞来昔布在制备过程中出现一个含量较大的未知杂质，但未见各国药典将式I化合物作为杂质列入塞来昔布标准中，在实际工作中一般将其作为未知杂质对待，存在着较大的临床使用风险。

因此，分析确认该杂质化合物，并提供其对照品，对塞来昔布原料药和其制剂的质量控制具有深远的意义。另外，在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质化合物作为相应的对照品，用于原料药或制剂的质量检测。

发明内容

本发明针对药品质量控制的要求，确定塞来昔布中的未知杂质，并提供其制备方法，为塞来昔布的质量控制提供对照品。

本发明的技术方案是：

通过制备高效液相色谱仪收集未知杂质，并用核磁共振谱进行结构分析，确认未知杂质为结构式如式I所述的化合物，化学名为：1,1'-[磺酰基双(4,1-苯叉基)]双[5-(对甲苯基)-3-(三氟甲基)吡唑]（以下简称：式I化合物），相关数据库未查到其CAS登记号，为塞来昔布制备过程中产生的偶联杂质。其具体结构如下：

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本发明的另一个技术方案是式I化合物作为塞来昔布质量控制中的杂质对照品的用途。

本发明所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：式III化合物（1-苯基-5-对甲苯基-3-三氟甲基吡唑）与氯化亚砜在催化剂路易斯酸的作用下进行傅克反应，生成式IV化合物。

本步骤中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烷化合物；所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁；式III化合物与氯化亚砜的投料比为1:0.4~0.6，优选1:0.5；式III化合物与路易斯酸的投料比为1:0.45~0.65，优选1:0.55；反应温度20~40℃，优选30℃；反应时间2~6h。反应式如下：

步骤2：式IV化合物与氧化剂反应生成式I化合物。

反应溶剂选自乙酸等有机酸或氯仿等卤代烷；所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水等氧化剂；式IV化合物与氧化剂的投料比为1:1.0~1.2，优选1:1.1；反应温度10~80℃，优选60℃；反应时间1~6h。反应式如下：

本发明还提供了式1化合物的用途，即作为塞来昔布生产中一种杂质检测的对照品应用。

本发明的有益效果为：