[发明专利]香叶基三羟基色酮及其在制备肝X受体激动剂中的应用

说明书

本发明公开了香叶基三羟基色酮及其在制备肝X受体激动剂中的应用。本发明从Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的发酵培养物中分离得到了与蛋白LXRα受体结合良好，且可以显著上调LXRα的mRNA水平的新颖结构小分子LXRα激动剂香叶基三羟基色酮pestalotiochromoneA，能够将其开发用于肝X受体激动剂的药物。

技术领域

本发明属于天然产物应用技术领域，具体涉及香叶基三羟基色酮及其在制备肝X受体激动剂中的应用。

背景技术

肝X受体(1iver X receptor，LXR)属于核受体超家族成员，包含LXRα和LXRβ两种亚型，其中，LXRα主要分布在肝脏，而LXRβ则遍布全身组。LXR在动脉粥样硬化的发生和发展中起关键性作用，以LXRs为靶点寻找抗动脉粥样硬化的药物，对心血管疾病的治疗具有重要意义。LXRs作为胆固醇感受器，可以调节包括胆固醇流出、转运、排泄等大量与胆固醇代谢有关的基因的表达，LXR又被发现是脂代谢和糖代谢的关键转录调节因子。另外，LXR在巨噬细胞和系统水平均有抗炎作用，LXR激动剂在脑和中枢神经系统中对免疫和胆固醇稳态也有作用。因此，LXR有望作为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、Ⅱ型糖尿病等的药物靶点。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有结合LXRα蛋白并提高LXRα基因表达水平的、作为LXRα激动剂的香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A。

本发明的香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A，或其药用盐，其结构式如式(I)所示：

本发明发现，新颖结构的化合物香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A与蛋白LXRα受体相互作用时结合较好，可以显著上调LXRα的mRNA水平，作用强于同剂量的LXRα激动剂GW3965，证实了pestalotiochromone A是自然来源的新颖结构小分子LXRα激动剂。

因此，本发明的第二个目的是提供所述的香叶基三羟基色酮pestalotiochromoneA，或其药用盐在制备肝X受体激动剂中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种肝X受体激动剂，其包括香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A，或其药用盐作为活性成分。

本发明的第四个目的是提供一种香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A的制备方法，是从Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的发酵培养物中分离制备得到的。

优选，所述的制备方法，包括以下步骤：

将Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的发酵培养物用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩去除乙酸乙酯后得到浸膏，浸膏经硅胶柱层析，用石油醚/乙酸乙酯从体积比20：1、10：1、5：1、2：1、1：1和0：1梯度洗脱，收集石油醚/乙酸乙酯体积比5：1洗脱馏分，再次经过硅胶柱层析，用石油醚/乙酸乙酯从10：1～1：1梯度洗脱，收集石油醚/乙酸乙酯体积比5：1洗脱馏分，经纯化后得到香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A。

所述的纯化是半制备HPLC纯化，采用SunFire^TM C18色谱柱，柱温40℃，CH₃CN/H₂O梯度洗脱：0-3min，25％CH₃CN；3-20min，25％-55％CH₃CN；20-23min，55％-100％CH₃CN；23-28min，100％CH₃CN；28-30min，100％-5％CH₃CN；30-33min，5％CH₃CN；2mL/min，保留时间为22.5min时分离得到香叶基三羟基色酮pestalotiochromone A。