[发明专利]噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

本发明属医药技术领域，具体涉及噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述噻唑并嘧啶类化合物由式(I)所示，其为PI3K抑制剂，可以用于制备预防和/或治疗与PI3K活性相关的疾病的药物，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢功能障碍、内分泌功能障碍或神经疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)属于脂质激酶家族，根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同，可分为三大类(I、II和III)。目前研究最为深入的是I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，其由一个调节亚基(p85)和一个催化亚基(p110)组成。I类PI3K包含4个亚型，其中PI3Kα和PI3Kβ其两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型PI3Kδ和PI3Kγ则主要分布在白细胞中(Vanhaesebroeck等，Trends BiochemSci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，从而将各种生长因子及细胞因子的信号传导至细胞内。PIP3则作为细胞内的第二信使，可激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(protein kinase B，AKT)以及下游的效应器，包括哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mTOR)，从而调控多种细胞功能。

PI3K信号通路是肿瘤细胞中最常见的异常信号通路之一，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。特别是编码p110α的基因PIK3CA在大多数肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤、白血病等中出现大量扩增和变异(Zhao等，Nat.Drug Discov.Rev.2009，8:627-644)。近年来，PI3K及其通路上的其他相关节点如AKT和mTOR都成为靶向抗肿瘤药物的热门靶标。多种结构骨架类型的PI3K抑制剂陆续被报道，它们在细胞与动物模型中都显示了优越的抗肿瘤效果，并且有多个化合物以单药或联合给药的方式针对实体瘤和血液肿瘤开展了临床试验，如BKM120(Novartis，临床III期)、BEZ235(Novartis，临床II期)、PF-05212384(Pfizer，临床II期)，BAY 80-6946(Bayer，临床III期)、XL147(Exelixis，临床I/II期)等。

PI3K已成为了非常有吸引力的药物靶标，研发用于预防和/或治疗PI3K相关疾病的更安全有效的PI3K抑制剂一直是本领域亟待解决的问题。

CN105693744A公开了一种取代的噻吩并嘧啶化合物，其在激酶水平上具有较好的PI3Kα抑制活性，然而，其在细胞水平上的活性较差，很难成功地作为药物在体内发挥作用。

因此，本领域仍然需要开发能够在体内发挥作用的、活性更强的新的PI3K抑制剂。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种新的PI3K抑制剂，其制备方法、药物组合物和用途，此类PI3K抑制剂对I类PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特别是对PI3Kα有较强的抑制活性，从而对由PI3K介导的疾病如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢功能障碍、内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁选自含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-9元杂环烷基；优选地，所述的R₁选自：