[发明专利]一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用，所述的异维A酸缩合物的制备方法包括：将异丙醇、C₁₅‑氯化三苯基膦和C₅‑内酯进行加热搅拌，然后分阶段冷却，得到料液I；然后将异丙醇和氢氧化钾进行加热搅拌，得到料液II；将料液II滴加到料液I中，进行保温和搅拌，得到缩合反应液；将缩合反应液加入到0~10℃的去离子水中进行搅拌混合，得到料液混合物；将料液混合通过石油醚等组分进行多次分层，提取有机层，得到异维A酸缩合物。通过本发明所述的制备方法得到的异维A酸缩合物的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用。

背景技术

异维A酸是一种高度共轭的分子，由一个被取代的环己烯部分和带有一个末端羧基的9个碳的多烯烃侧链构成，可用于抑制皮脂腺的功能和角质化，并用于治疗皮肤疾病如痤疮。鉴于异维A酸的重要药用价值，对异维A酸合成过程中的中间体的质量的要求，对其中间体的产率、杂质含量以及收率的要求也日益提高。

专利CN1167679C公开了一种单步制备异维甲酸的方法，该方法包括：在合适的溶剂中，使3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐与β-芷香亚基乙醛在-60℃到-80℃缩合1-2小时，产生式III的中间物内酯，然后将反应混合物的温度升高到25-45℃，搅拌1-24小时，接着加入酸性水溶 液进行后处理，得到式IV的异维甲酸。但该专利使用了中间体3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐和β-芷香亚基乙醛进行反应，制备得到需要的异维A酸，然而这些中间体在制备过程中，普遍存在产品收率和纯度较低、其它杂质含量过高，导致后期制备的异维A酸的纯度和产率一直难以得到理想的程度。

因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用，得到的异维A酸缩合物的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

本发明第一方面提供一种异维A酸缩合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将异丙醇、C₁₅-氯化三苯基膦和C₅-内酯进行加热搅拌，得到混合物I；将所述混合物I进行分阶段冷却，得到料液I；优选地，所述的分阶段冷却是将反应釜中的将所述混合物I冷却至20~30℃，然后在0~75min内冷却至-10~-20℃；

步骤二、将异丙醇和氢氧化钾进行加热搅拌，得到混合物II；将所述混合物II冷却，得到料液II；

步骤三、将所述料液II滴加到所述料液I中，滴加过程反应温度为-20~-10℃，滴加过程反应pH≥8，得到缩合反应液；

步骤四、将所述的缩合反应液加入到0~10℃的去离子水中进行搅拌混合，得到混合物III，将所述混合物III的温度调节至0~10℃，得到料液混合物；

步骤五、对所述料液混合物进行有机分层提取，收集有机层，作为有机层I；将所述有机层I进行再次分层提取，收集有机层，作为有机层II；

步骤六、将所述有机层II在温度≤60℃，真空度≤-0.08Mpa条件下进行减压蒸馏，得到异维A酸缩合物。

通过上述技术方案，制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，收率较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

优化地，在前述的制备方法中，所述步骤一中的异丙醇、C₁₅-氯化三苯基膦和C₅-内酯的重量配比为240~250：85~95：15~25。通过该技术方案，通过优化调节异丙醇、C₁₅-氯化三苯基膦和C₅-内酯的重量配比，促使制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，杂质含量降低，无溶剂残留，反应条件温和。