[发明专利]一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯的合成方法，包括：将2‑氨基‑4‑溴苯甲酸与液溴啶在氢溴酸存在的条件下生成2‑氨基‑3,4,5‑三溴苯甲酸，再在酸性条件下生成2‑氨基‑3,4,5‑三溴苯甲酸，重氮化得2,3,4,5‑四溴苯甲酸，成酯得到2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯。本发明提出一种新的2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯的合成方法，原料易得，反应条件温和，选择性和收率高，工艺简单，成本低，可以大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成中间体制备技术领域，涉及一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，可作为药物中间体用于制备蛋白激酶CK2抑制剂。

背景技术

现有技术中，2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，如世界专利号WO9632368A1公开了2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，采用以下合成路线：

其中记载四溴苯甲酸不易获得，必须在酯化前合成；实际上四溴苯甲酸的酯化需要较长的反应时间(22～70小时)，且需要使用金属或有机金属的酯化催化剂，反应结束时需要对催化剂进行复杂的去除和后处理，工艺繁琐。因此，需要开发一种更简单、快速且成本低的方法，实现四溴邻苯二酸酐高收率地转化为四溴苯甲酸酯。另外，专利号WO9632368A1的合成方法中，醇类沸点要求高，副产物多，操作和后处理复杂，对仪器设备要求高，难以获得纯品且收率非常低，污染环境，难以放大化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其作为用于合成高效、选择性和可渗透细胞的蛋白激酶CK2抑制剂的药物中间体。

上述2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成路线如式(Ⅰ)所示：

具体地，包括以下步骤：

(1)将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于氢溴酸中，滴加液溴，25～50℃搅拌2～5小时，冲入冰水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机相干燥，旋干，得到2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸；

其中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩尔比为1：2～3；

(2)将2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸溶于氢溴酸和水的溶液中，加入亚硝酸钠，0～5℃下搅拌半小时，滴加溴化铜的氢溴酸和水的溶液，回流过夜，倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠洗涤，有机相干燥，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸；

其中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亚硝酸钠和溴化铜的摩尔比为1：1～2：1～1.5；

(3)2,3,4,5-四溴苯甲酸加入醇中，加入浓硫酸，回流，倒入水中，有机溶剂萃取，碱水溶液反洗，饱和食盐水反洗，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸酯；

其中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1：1～1.8。

根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一实施方式，步骤(1)中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩尔比为1：2。

根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(2)中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亚硝酸钠和溴化铜的摩尔比为1：2：1.5。

根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(2)中，氢溴酸和水的体积比为1：1。

根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(3)中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1：1.8。

根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的一些实施方式，步骤(3)中，所述的醇包括但不限于甲醇、乙醇或异辛醇。