[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，将斯德酮与PBTs类化合物连接起来制备得到的化合物，包括这种化合物和/或其在药效学上可接受的盐的药物组合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(‑)‑Antofine还好，并且对于动物没有明显的毒性，同时还具有抗病毒的活性，能够用于制备预防和/或治疗癌症和/或抗病毒药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种化合物及其制备方法和应用。

背景技术

氮杂菲并吲哚里西啶和氮杂菲并喹喏里西啶生物碱是一类从于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族分离出来的五环天然产物。自1935年第一个菲并吲哚里西啶生物碱—娃儿藤碱((R)-tylophorine)(如式A所示)被分离以来，已有众多的菲并吲哚里西啶生物碱被分离或合成出来，他们具有广泛的生物活性，如抗癌(抗肿瘤)、抗白血病、消炎、抗病毒、抗菌、抗阿米巴虫活性等，在众多的生物活性中，其独特的抗癌活性是最吸引人注意的。但同时他们对中枢神经系统的毒性也很大程度上影响了此类化合物的发展。在上世纪六十年代，密花娃儿藤碱(tylocrebrine)(如式A所示)由于具有良好的抗癌活性，曾被应用到临床研究，但是由于其在临床实验中表现出中枢神经系统毒性，从而导致方向迷失，共济失调，导致其最终没有取得临床应用。因此在此后的几十年里，菲并吲哚里西啶类生物碱的抗癌活性研究进入了低谷。

式A娃儿藤碱和密花娃儿藤碱的结构式

在上世纪九十年代，美国癌症研究院测试了该类生物碱对60多种癌细胞的抗癌活性，其中有很多化合物对54种人类癌细胞表现出了很好的抗癌活性，GI₅₀小于10^-8M，而且该类生物碱的作用机制与以往的抗癌药物都不一样。并且随着最近二十年菲并吲哚里西啶类生物碱研究的深入，人们对该类生物碱有了更深入的认识，发现不同的菲并吲哚里西啶类生物碱其细胞毒性是不同的。并且通过对菲并吲哚里西啶类生物碱的构效关系进行研究，发现菲环对保持生物活性非常重要，并且增大菲并吲哚里西啶生物碱的分子极性以及增加其水溶性可以降低其中枢神经系统毒性。

根据上边所指思路，文献Bioorg.Med.Chem.2006,14,6560–6569和J.Med.Chem.2007,50,3674–3680报道了一系列具有抗癌活性的以菲环为基础娃儿藤碱衍生物(PBTs)，并指出化合物PBT-1(如式B所示)的抗癌活性特别显著：其对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、耐药性鼻咽癌等癌细胞都有明显的抑制作用，它的盐酸盐对于这些癌细胞的IC50都在0.1μM以下，并且此化合物对于动物没有明显的毒性。通过继续的研究，Kuo-Hsiung Lee等申请了此类化合物及其抗癌作用的专利US8188089B2(如式C所示)，并在文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268上报道了此类化合物的抗癌机制。

式B化合物PBT-1的结构式

R是C1-C4的烷烃基，A选至于以下的结构：

式C专利WO2010027424A2所保护PBTs类结构式

而到目前为止PBTs类化合物抗癌效果最好的也就是文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268中报道的化合物21(如式D所示)，其抗癌效果(对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的IC50最好的在0.08μM)还是与氮杂菲并吲哚里西啶生物碱类化合物(-)-Antofine(如式D所示)的抗癌效果有一定差距，(-)-antofine对对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的半数抑制浓度(IC50)最差的在0.036μM，但其和其它菲并吲哚里西啶类生物碱一样也表现出中枢神经毒性(如：方向迷失和共济失调)。

式D PBTs化合物21和(-)-Antofine的结构式