[发明专利]一种四咪唑游离碱制备方法

说明书

本发明公开了一种四咪唑游离碱制备方法，由α‑[[(2‑羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜反应，然后加水升温溶解，经活性碳热过滤后，降温结晶得到2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐，然后2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱。本发明生产工艺简单，反应条件温和，总收率高，降低了生产成本，三废产生量较小，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，生产工艺具有很大的竞争力，并具有很好的工业化前景。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，特别是涉及一种四咪唑游离碱制备方法。

背景技术

四咪唑游离碱为制备盐酸四咪唑的中间体。盐酸四咪唑，别名盐酸噻咪唑、四咪唑、驱虫净等，化学名DL-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐，分子式C₁₁H₁₂N₂S·HCl，相对分子量240.75，CAS号5086-74-8。白色结晶性粉末,无臭，味苦带涩。易溶于水、甲醇，略溶于乙醇，极微溶于氯仿，不溶于丙酮。盐酸四咪唑为高效广谱药驱肠虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较好的疗效，其结构式为：

四咪唑为盐酸四咪唑的前体，通过与盐酸结合，生成盐酸四咪唑。目前，生产四咪唑游离碱的工艺有：专利US3855234介绍的合成路线中，用氧化苯乙烯为起始原料，与乙醇胺进行加成，接着经历氯代、水解，然后在酸性条件下，与硫脲发生环合反应，最后经历二次氯代，二次水解反应后，生成四咪唑游离碱。

该工艺尽管可以成功完成四咪唑游离碱的合成，但是总工艺历经多次氯代和水解步骤，合成路线长，对设备的腐蚀性大，总体收率低。在制备合成过程中，使用大量的水，在二次环合步骤，生成大量的无机盐，环保处理成本较大。

而专利CN103242347A中，提供了相似的合成路线，不同之处在于将反应过程中的加成产物中，加入有机溶剂和路易斯酸，合成四咪唑，以提高收率和产品质量。但同样经历了很长的反应步骤。且有机溶剂的引入，带来成本的提高和环保的问题，不够经济。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种四咪唑游离碱制备方法，具体为使用2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱，生产工艺流程简单，反应条件温和，总收率高。

本发明的反应原理为：

由α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜反应，然后加水升温溶解，经活性碳热过滤后，降温结晶得到2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐，然后2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种四咪唑游离碱制备方法，包括以下步骤：

a.制备2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐：以氯化亚砜为底液，维持温度在10℃以下，流加融化后的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，其中α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2～2.4；加完后，升温到60～65℃固化，保温4h；然后投加70～80℃，2～3倍质量的水(相对α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇)使之溶解，投加1％溶质量的活性炭脱色，热过滤后，搅拌降温，结晶过滤后得到；