[发明专利]替唑尼特药物组合物及其医药用途

说明书

本发明的目的是提供含有替唑尼特和胆碱的药物组合物及其医药用途，其中替唑尼特和胆碱的摩尔比例为1∶4～1∶0.25；本发明还提供含结构式I所示的替唑尼特和胆碱的组合物及其医药用途：

技术领域

本发明涉及含有替唑尼特和胆碱的药物组合物及其医药用途。

背景技术

硝唑尼特(化学名：邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-乙酸酯；英文名：Nitazoxanide)是一种硝基噻唑水杨酸酰胺衍生物，具有抗原虫、抗肠道寄生虫、抗菌等药效。

进一步的研究发现，硝唑尼特还具有广谱的抗病毒活性(RossignolJF.Antiviral Research 2014；110：94-103)，对甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒、轮状病毒、诺如病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、登革热病毒、黄热病病毒、乙型脑炎病毒及人免疫缺陷病毒等均有抑制作用。

硝唑尼特对结核杆菌(Ranjbar S，et al.iScience.2019；22：299-313.)和幽门螺旋杆菌(Basu PP，et al.Am J Gastroenterol 2011；106：1970-1975)也有较好的抑制作用。

中国发明专利(CN109069648A)公开了硝唑尼特治疗胆汁淤积和纤维化疾病的用途；所述的纤维化疾病包括肝纤维化、肺纤维化等。

硝唑尼特还具有抗肿瘤作用(Di Santo N and Ehrisman J..Mutation Research2014；768：16-21)，对卵巢癌(Di Santo N and Ehrisman J. Cancers 2013；5：1163-1176)和结肠癌(Senkowski W，Zhang X，et al.Mol Cancer Ther 2015；14：1504-1516)等均有较强的抑制作用。

但是与大多数具有新用途前景的老药一样，硝唑尼特的这些新的药理作用的临床疗效还有待提高。硝唑尼特难溶于水(水中溶解度0.000189mg/ml)，剂量较大(500mg/次，2次/天)，口服生物利用度低，在肺中难以达到有效的抗病毒浓度，因此其口服给药对呼吸道病毒感染的治疗作用受到限制。

如何提高老药的疗效，成为制约其发挥新的药效用途的瓶颈。

硝唑尼特口服后，在体内转化为活性代谢产物替唑尼特(英文名： Tizoxanide)和非活性代谢产物葡萄糖醛酸结合物：

人口服硝唑尼特后，血液中检测不出硝唑尼特原型，只能检测到替唑尼特和葡萄糖醛酸结合物，葡萄糖醛酸的系统暴露高于替唑尼特。

发明内容

本发明意外发现，替唑尼特与一定比例的胆碱形成的组合物，口服给药，替唑尼特的生物利用度显著提高。

因此，本发明提供含有替唑尼特和胆碱的药物组合物。

本发明进一步提供含有替唑尼特和胆碱的药物组合物，其中替唑尼特和胆碱的摩尔比例为1∶4～1∶0.25。

优选地，本发明提供含有替唑尼特和胆碱的药物组合物，其中替唑尼特和胆碱的摩尔比例为1∶2～1∶0.5。

本发明更意外地发现，替唑尼特与胆碱能够形成摩尔比例为1∶1的复合物。

因此，本发明还提供含结构式I所示的替唑尼特和胆碱的组合物：