[发明专利]一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的哒嗪衍生物，及在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。本发明的哒嗪衍生物是理想的高效HIF‑PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血，

技术领域

本发明涉及一种哒嗪衍生物及其在制备预防和/或治疗与HI F调节有关的适应症的药物中的用途和药物组合物。

背景技术

贫血是由各种原因导致的外周血红细胞或血红蛋白容量低于正常的临床综合征，包括虚弱、眩晕、疲劳和呼吸短促等。红细胞的主要作用是将氧带到全身各组织器官。在贫血发生时红细胞数或血红蛋白浓度减低，这种带氧的作用受到影响，从而导致出现组织器官缺氧的一系列表现。

组织缺氧的早期反应是诱导产生缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)。HIF是一种α/β异二聚体基因转录因子，与红细胞生成、血管生成、糖酵解能量代谢和凋亡相关。HIF细胞水平是通过其α亚基上的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)羟基化来得到代谢调节的。在有氧条件下HIF的半衰期很短，因为HIF的α亚基可被以分子氧作为底物的HIF-PHD氧化降解；缺氧条件或抑制HIF-PHD的三种同种型(PHD-1、PHD-2、PHD-3)则可以稳定HIF，从而刺激红细胞的产生。

因此，通过抑制HIF-PHD能够稳定HIF细胞水平，进而可以预防和/或治疗与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血等。本领域需要开发对HIF-PHD具有强效抑制作用的药物。

发明内容

本发明提供了一种哒嗪衍生物，其是理想的高效HIF-PHD抑制剂。

本发明同时还提供哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。

本发明的哒嗪衍生物是理想的高效HIF-PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血。

为解决以上技术问题，本发明采取如下一种技术方案：

一种具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，

其中：

R₁选自氢、C_1-6烷基或取代的C_1-6烷基；

R₂选自C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、羧基或-CH₂COOH；

R₃、R₄独自地选自氢、C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；

R₅为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C_1-6烃基、C_1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C_1-20烷基、C_5-20芳基或C_5-20杂芳基；

X选自N或CH；

Y选自NH、CH₂、O、CO、SO₂、SO。

根据本发明的一些优选方面，R₁为氢，R₂为羧基或-CH₂COOH，R₃为羟基。

根据本发明的一些优选方面，R₄与R₃不同。