[发明专利]一种高纯度塞拉菌素的合成方法

说明书

本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸。本发明突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。总体来说，本发明的合成路线短，后处理过程不繁琐，成本较低，最终能得到纯度99％以上的塞拉菌素，且总收率较高。

技术领域

本发明涉及合成制药技术领域，更具体地，涉及一种高纯度塞拉菌素的合成方法。

背景技术

塞拉菌素(Selamectin)是由阿维链霉菌发酵产生的新一代阿维菌素类抗寄生虫药物，该药由美国辉瑞公司研发生产，并于1999年12月25日和2000年6月13日分别经欧洲药品评价委员会(EMEA)和美国食品药品委员会(FDA)批准上市，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。它是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂，安全性高，口服、注射均有良好效果。

塞拉菌素的化学结构式如下：

塞拉菌素的基本专利工艺路线为：由多拉菌素为起始原料，第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备氢化中间体；第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行；第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙醚中进行；第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成；最后经硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化得塞拉菌素。总体来说，整条路线经过氢化、脱糖、氧化、肟化和硅胶柱纯化制备塞拉菌素。但该工艺总收率不高，且每一个中间体都需要硅胶色谱分离，最后得到的塞拉菌素粗品还需要经过硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化，整个工艺非常不利于工业化生产。

之后也有相关改进的塞拉菌素合成方法的报道，但是仍存在塞拉菌素粗产物纯度较低，最后一步仍需采用反相C18硅胶柱纯化或多次重结晶，造成整条路线收率较低，成本增高。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法。

本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。

本发明突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。

进一步地，所述氧化过程中以二甲基亚砜为溶媒。由于氧化体系的溶解性较差，采用二甲基亚砜作为溶媒可以很好的溶解氧化体系，加速反应的正向进行。

进一步地，氧化过程中，所述氧化体系与反应底物的质量比为1:1，其中二氧化锰占所述氧化体系的10～12wt％。

进一步地，所述合成方法还包括将所述塞拉菌素粗品经过硅胶柱色谱纯化和重结晶得到所述高纯度塞拉菌素，所述高纯度塞拉菌素的纯度为99％以上。

在前述氧化条件的基础上，本发明再使用常规的硅胶柱色谱纯化和重结晶即可得到高纯度的塞拉菌素。相比使用C18高压制备或不同溶剂多次重结晶，成本低，而且在提高纯度的同时还能保障总收率较高。

进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的硅胶为无定型硅胶，粒度为200-300目。

进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷。

进一步地，所述重结晶使用的溶剂为体积分数80％的甲醇水溶液。