[发明专利]制备造影剂碘美普尔的方法

说明书

本发明涉及一种制备X射线造影剂碘美普尔的方法，更详细地，涉及一种如下的制备碘美普尔的方法，该方法通过在5‑(2‑羟基乙酰胺基)‑N,N'‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘异酞酰胺(1b)中添加无机碱、无机氯化物、溶剂等进行N‑甲基化反应，从而可以缩短现有的制备时间，并且可以容易地分离并去除在反应过程中产生的无机盐，而无需用离子交换树脂进行处理，而且可以使反应杂质最少化。

技术领域

本发明涉及一种X射线造影剂碘美普尔的新型制备方法。

更详细地，涉及一种如下的制备方法，该方法通过在5-(2-羟基乙酰胺基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)中添加无机碱、无机氯化物、溶剂等进行N-甲基化反应，从而可以通过一步合成工艺缩短现有的制备时间，并且可以容易地分离并去除在反应过程中产生的无机盐，而无需用离子交换树脂进行处理。

本发明通过如上所述的一步合成工艺和再结晶，可以经济地获得99％以上的高纯度的作为造影剂化合物的碘美普尔。

背景技术

碘美普尔是非离子型第三代造影剂，具有N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-2,4,6-三碘异酞酰胺的以下结构式1a的结构，并且通过对以下结构式1b的化合物进行甲基化来制备，所述碘美普尔是由意大利Bracco.Imaging S.p.A开发的三碘异酞酰胺X射线和CT造影剂，并且是用于各种血管造影术的药剂，最早记载于欧洲专利EP0026281号中。

此外，国际公开专利WO88/09328号和WO00/32651号中记载了基于Smiles'重排反应获得5-(羟基酰基)氨基衍生物的合成制备途径。

国际公开专利WO00/32561号中记载的合成方法具有的优点主要在于，不使用一部分试剂和溶剂，例如亚硫酰氯、乙酸酐、甲基碘、二氯甲烷和氯仿等，或者避免使用催化剂的氢气反应等。

上述内容的合成工艺如下所示(反应式1)。

[反应式1]

所述国际公开专利WO00/32561的合成方法在工业生产条件下不使用有害的物质，但合成步骤长，并且从结构式(III)的化合物到最后步骤的化合物的端基中具有醇基，从而表现出水溶性，因此具有难以去除步骤4和步骤7中使用的无机物的问题。

碘美普尔是很好地溶解于水的水溶性物质，因此在制备工艺中产生无机盐时，非常难以分离并去除所述无机盐。

为了弥补这种问题以获得高纯度的目标产物，不仅是碘美普尔，而且在其它碘基造影剂的最后步骤中进行使用离子交换树脂去除无机物的提纯。

在工业生产条件方面，离子交换树脂设备具有经济上的缺点，如设备成本不低，需要安装空间，并且需要在一定时期内更换树脂。

国际公开专利WO88/09328中记载的合成方法的合成步骤比国际公开专利WO00/32561的制备工艺更短，但国际公开专利WO88/09328的最后步骤中也使用无机盐，因此需要使用离子交换树脂设备以分离所生成的碘美普尔和无机物。

本申请人的韩国授权专利第101833334号中记载了一种不进行离子交换树脂处理的制备方法，所述离子交换树脂处理用于抑制无机物的生成，这在上述专利中是一个问题。

在上述专利中，通过使起始物质的各个醇基被乙酰化以合成保护基，因此使其很好地溶解于有机溶剂中。

之后，提出了一种如下的方法，该方法中使合成的新型物质N,N'-双(2,3-二乙酰化丙基)-5-(2-乙酰氧基-N-甲基乙酰胺基)-2,4,6-三碘异酞酰胺发生甲基化反应，然后通过脱保护基反应来合成去除无机物的碘美普尔(反应式2)。

[反应式2]