[发明专利]治疗化合物和组合物在审

专利信息
申请号: 201980072155.7 申请日: 2019-10-30
公开(公告)号: CN113056263A 公开(公告)日: 2021-06-29
发明(设计)人: N.J.海沃德;B.L.切纳德;Y.徐;R.L.多罗;M.E.马丁森;A.科尔钦斯基;R.福尼科拉 申请(专利权)人: 艾克赛特赫拉制药有限责任公司
主分类号: A61K31/122 分类号: A61K31/122;A61K31/407
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 何伟
地址: 美国马*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 治疗 化合物 组合
【说明书】:

本文提供了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和组合物,以及使用这些化合物和组合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月30日提交的U.S.S.N.62/752,510的优先权,其全部内容通过引用合并于此。

背景技术

血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶,一旦从其酶原中生成,特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白,其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血,但也造成全身凝血的风险,从而导致大规模血栓形成。在正常情况下,止血作用维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是,在某些例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的疾病状态下,已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉血管系统中的异常血栓形成。

起源于血液凝固的疾病,例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成在发达国家中是死亡的主要原因之一。目前的抗凝治疗,例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服施用的华法林(香豆素),带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性,其导致需要密切监控和治疗剂量的滴定。因此,对缺乏目前可用的药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。

因子XIa是引人注目的治疗靶点,其参与与这些疾病相关的路径。因子XIa或因子XIa活性的水平升高已在多个血栓栓塞性障碍中观察到,包括静脉血栓形成(Meijers等人,N.Engl.J.Med.342:696,2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人,Arterioscler ThrombVascBiol 20:2489,2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人,Thromb Haemost 99:142,2008)、冠状动脉病(Butenas等人,Thromb Haemost 99:142,2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人,Thromb Res 127:242,2011)、主动脉瓣狭窄(Blood CoagulFibrinolysis,22:473,2011)、急性脑血管缺血(Undas等人,Eur J Clin Invest,42:123,2012)和由于缺血性心肌病的收缩性心力衰竭(Zabcyk等人,Pol Arch Med Wewn.120:334,2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人,Blood,111:4113,2008)。同时,因子XIa活性的丧失(其保留启动凝血的途径之一完整)并不会破坏止血。在人类中,因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性障碍,尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中,例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外,止血作用在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani,Blood Coagul Fibrinolysis,8:134,1997)。此外,还发现抑制因子XI可减轻动脉高血压和其他疾病和功能障碍,包括血管炎症(Kossmann等人,Sci.Transl.Med.9,eaah4923(2017))。

因此,抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的障碍的潜力,同时避免了因困扰药物抑制凝血途径其他成分而带来的副作用和治疗挑战。此外,由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如深静脉血栓形成、肝静脉血栓形成和中风)的目前的疗法的有限疗效和不良副作用,需要改进的化合物和方法(例如,与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。

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