[发明专利]异丁司特和干扰素-β的组合及其使用方法

说明书

本发明涉及使用异丁司特和干扰素‑β在人类患者中减轻进行性多发性硬化症的负面影响、治疗或减缓其进展的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月9日提交的美国临时专利申请62/743,449号的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

背景技术

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种复杂的自身免疫性疾病，其病因主要未知，目前影响全世界约250万人。多种病理过程，例如炎症、脱髓鞘、轴突损伤和修复机制，都构成了MS的复杂疾病表现。MS通常是一种散发性疾病，其特征是神经系统的各种进行性疾病，其中大脑和脊髓内部会出现片状的退行性变和炎性变化。退行性变和炎性变化与硬化斑块的形成有关，其部分归因于神经元髓鞘的异常硬化和纤维化。症状多种多样，包括震颤、眼球震颤、瘫痪以及言语和视觉障碍。该病的症状通常在成年早期出现，并伴有特征性病情加重和缓解。

复发性缓解型多发性硬化症（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）是该疾病的最常见类型，占患者的65％-85％。大多数RRMS患者最终会进展为该疾病的继发性进行性（SPMS）形式。尽管最近对于复发性缓解型多发性硬化症（RRMS）的药物治疗有所改进，但在没有复发的情况下，尚无普遍认为对进行性MS有效的疗法。少数研究显示抗炎疗法在进行性MS中的功效可能是由该疗法的抗炎作用驱动的。目前，米托蒽醌（mitoxantrone）是FDA批准的唯一用于继发性进行性MS的疗法，但由于其具有心脏损伤和血癌（例如白血病）的风险，因此并不常用。对于没有明显炎症的进行性MS患者，非常需要一种安全、有效和方便给药的治疗方法。

小分子异丁司特（ibudilast）（3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶）是巨噬细胞抑制因子（MIF）的抑制剂(Cho et al., PNAS-USA, 2010年6月107: 11313-8)，是环状核苷酸磷酸二酯酶（PDE）3A、4、10A1和11A1的选择性抑制剂(Gibson et al., Eur. J.Pharmacol., 538: 39-42, 2006)，并且具有toll样受体-4（TLR4）拮抗活性(Yang et al.,Cell Death and Disease (2016) 7, e2234; doi: l0. l038/cddis.20l6.l40)。异丁司特在CNS中广泛分布(Sanftner et al., Xenobiotica, 2009 39: 964-977)，在临床相关血浆或CNS浓度下，异丁司特选择性抑制巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），其次是PDE 3、4、10和11。异丁司特还作为白三烯D4拮抗剂、抗炎药、PAF拮抗剂和血管舒张剂(ThompsonCurrent Drug Reports)。据认为，异丁司特可能通过抑制神经胶质细胞的活化在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用(Mizuno et al., Neuropharmacology 46: 404-411, 2004)。

在日本异丁司特已广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在多发性硬化症（MS）（一种中枢神经系统的炎性疾病）的治疗中的用途（News.Medical.Net; Pharmaceutical News，2005年8月2日）。如在该出版物中所公开的，该临床试验有望治疗“复发-缓解型MS”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在美国专利号6,395,747中，异丁司特被公开为用于多发性硬化症的治疗，该多发性硬化症通常被理解为复发缓解型多发性硬化症，而非进行性多发性硬化症。美国专利申请公开号20060160843公开了异丁司特用于治疗间歇性和短期疼痛，但是，这不是与进行性神经退行性疾病有关的疼痛。但是，美国专利号9,314,452公开了异丁司特作为肌萎缩性侧索硬化症（一种进行性神经退行性疾病）的治疗方法。类似地，美国专利号8,138,201公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化和/或继发性进行性多发性硬化的治疗方法。