[发明专利]一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体

说明书

本发明提供了一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。所述稠合三环衍生物具有式(I)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单，适宜大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。

开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。

PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，它们具有良好的生物活性，同时也公开了制备该衍生物的中间体式(I)化合物及其制备方法，

发明内容

本发明的目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的方法。

本发明的另一目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的中间体的方法。

本发明再一目的在于提供制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体。

本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，通过式(3-10)化合物制备得到；

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的碱选自有机碱，优选Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，其中进一步在碱性条件下反应，所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。