[发明专利]κ阿片受体激动剂的口服配制品

说明书

本发明提供了用于口服递送治疗剂的配制品，其中所述配制品包含κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；和中链脂肪酸甘油酯。所述κ阿片受体激动剂可以包埋在寡糖例如海藻糖中。还提供了包含本发明的κ阿片受体激动剂和吸收增强剂的口服配制品的胶囊，以及这些配制品用于预防和治疗多种与κ阿片受体相关的疾病和病症例如疼痛、瘙痒和炎症的方法；所述方法包括向哺乳动物施用包含所述κ阿片受体激动剂和吸收增强剂的配制品。

发明领域

本发明涉及用于口服递送治疗剂的配制品。所述配制品包括呈活性药物成分(API)形式的治疗剂、中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、和中链脂肪酸甘油酯。合适的活性药物成分包括κ阿片受体激动剂，例如D-氨基酸肽酰胺。

本发明进一步涉及在人类患者或其他哺乳动物中预防或治疗与κ阿片受体相关的疾病的方法，所述方法包括向所述患者或哺乳动物施用本发明的口服配制品。

背景技术

κ阿片受体激动剂是一类新型的治疗剂，其具有独特的理化性质，这导致需要新的配制品，用于有效递送和针对与κ阿片受体相关的疾病和病症的预防或治疗功效的足够生物利用度。新的κ包括在Schteingart等人的美国专利号7,402,564、7,713,937和7,842,662中公开的合成肽酰胺，和阿西马朵林(asimadoline)(N-[(1S)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺)以及纳呋拉啡(nalfurafine)((2E)-N-[(5α,6β)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基丙烯酰胺)。

可以针对不同的递送途径，例如静脉内或肌肉内注射、局部施用或口服施用，调整药物配制品。这些配制品中的每一种都必须满足特定的稳定性要求，该要求允许在制造后和对患者施用之前储存一段时间。在某些情况下，配制品的不同组分可能会随着时间而相互作用，从而导致长期稳定性降低。使特定的κ阿片受体激动剂的生物利用度最大化的合适配制品和添加剂是不可预测的。

发明内容

本发明提供了用于口服递送治疗剂的配制品，所述配制品包括κ阿片受体激动剂和吸收增强剂。在一个实施例中，本发明的配制品包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯作为吸收增强剂，其适合于优化胃肠道系统对κ阿片受体激动剂的吸收并且从而增强其生物学活性。在一个替代方案中，本发明提供了一种口服配制品，其包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐，并且不包括中链脂肪酸甘油酯。在另一个替代方案中，本发明提供了一种口服配制品，其包括中链脂肪酸甘油酯并且不包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐。

本发明进一步提供了一种生物活性组合物，其包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒。生物活性肽可以是任何合适的生物活性肽，例如包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽。在一个实施例中，包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽是κ阿片受体激动剂。包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂可以是任何合适的、包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂，例如但不限于，在美国专利号7,402,564中公开的肽κ阿片受体激动剂中的任何一种。在一个实施例中，包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂是(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基吡啶-4甲酸)]-OH，也称为CR845，如在美国专利号7,402,564中公开并标识为化合物2。

在本发明的另一个实施例中，用于口服递送治疗剂的配制品(在本文中可互换地称为本发明的口服配制品)包括含有一种或多种D-氨基酸的肽酰胺κ阿片受体激动剂以及作为吸收增强剂的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐和中链脂肪酸甘油酯。包含一种或多种D-氨基酸的肽酰胺κ阿片受体激动剂可以是含有至少一种D-氨基酸的任何合适的肽酰胺，例如但不限于授予Schteingart等人的美国专利号7,402,564、7,713,937和7,842,662(其全部公开内容通过引用并入本文)中公开的合成肽酰胺中的任何。