[发明专利]稳定的液体凝血酶组合物

说明书

本发明提供了用于大规模制备下列物质的方法：由甘油构成的无菌稳定的液体凝血酶组合物；稳定的液体凝血酶组合物；和止血组合物及试剂盒。本发明还提供了由液体凝血酶、甘油和明胶构成的止血组合物。本文还提供了用于大规模生产由甘油构成的无菌液体凝血酶组合物的方法。

技术领域

本发明尤其涉及包含甘油的稳定的液体凝血酶组合物、其制品及包含它们的止血试剂盒。本发明还涉及包含甘油的无菌液体凝血酶组合物。

背景技术

特别是在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。虽然可获得包含凝血酶的止血制品，但凝血酶要么是冷冻的，要么以粉末形式提供，原因在于其具有自动催化功能，这使得凝血酶不稳定。液体凝血酶的若干制品是当前已知的，例如：

欧洲专利EP0277096公开了使用稳定量的多元醇和特定pH的缓冲液使之在室温下稳定的凝血酶制剂。

美国专利US4696812公开了使用稳定量的抗自溶缓冲液与低水平的盐水和甘油的组合来防止变性而使之储存稳定的凝血酶溶液。

美国专利US4965203公开了使用稳定量的多元醇和特定pH的缓冲液使之在室温下稳定的改良凝血酶制剂。

具有公布号US20060270015的美国专利申请公开了包含具有高纯度和高比活性的凝血酶的稳定液体制剂以及制备和使用此类制剂的方法。

具有公布号US20140120078的美国专利申请公开了交联水凝胶及包括这些交联水凝胶的试剂盒，这些试剂盒可另外包括塑化剂(例如，甘油)和生物活性剂诸如凝血酶。

发明内容

可将液体凝血酶制品制成冻干医学制品，该冻干医学制品是在使用的时候溶解之后使用的。

当前已知的用于稳定液体形式的凝血酶的组合物和方法不尽人意并且包括例如以下：加入各种非特异性组分(例如，大量载体蛋白诸如白蛋白、不同稳定糖、一般蛋白酶抑制剂等)；凝血酶与凝血酶活性抑制剂的制剂，所述制剂虽然可能有效，但也会灭活或抑制凝血酶，从而降低其有效性；以及低凝血酶浓度溶液的制剂，这需要施用更大量的制剂。

本发明提供了液体制品，与冻干制品相比，所述液体制品是有利的，因为它们满足了在没有在使用之前溶解于溶剂中的附加步骤的情况下简便施用稳定的液体凝血酶组合物的未满足需求。另外，本发明提供了包含液体凝血酶的即用型药物液体组合物，与包含凝血酶的药物冻干组合物相比，该即用型药物液体组合物是有利的，因为它们满足了简便而快速地施用储存稳定的液体凝血酶组合物的未满足需求。术语“药物液体”是指包含具有治疗或药用价值的物质的任何液体。

在某个方面，本发明提供了一种止血试剂盒，该止血试剂盒包括：

a.包含具有超过50％体积/体积甘油的液体凝血酶组合物的容器；以及

b.包含明胶的容器。

在止血试剂盒的一些实施方案中，液体凝血酶组合物包含约60％至约100％体积/体积甘油或80％至约100％体积/体积甘油。

在止血试剂盒的一些实施方案中，凝血酶溶液包含约60％至约100％体积/体积甘油或80％至约100％体积/体积甘油。在止血试剂盒的一个实施方案中，凝血酶溶液包含超过60％、超过65％、超过70％或超过75％体积/体积甘油，诸如65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，包括其间的任何值和范围。