[发明专利]免疫原性组合物

说明书

本发明公开了工程改造的噬菌体，其能够结合共生细菌并且将其基因组多核苷酸插入所述共生细菌中，但在所述共生细菌内不能产生后代，不能进行溶原周期并且不能进行裂解周期，其中所述工程改造的噬菌体包含基因组多核苷酸，所述基因组多核苷酸包含在启动子的控制下的编码至少一个异源抗原的至少一个基因。

技术领域

本发明涉及使用工程改造的噬菌体治疗或预防感染的领域。具体地，本发明公开了经工程改造以表达抗原的噬菌体。所述噬菌体靶向共生细菌，将编码抗原的核酸插入所述共生细菌中，随后所述共生细菌释放抗原和任选佐剂，而不杀死所述共生细菌。如此表达的抗原可引发针对传染性病原体或其他疾病的免疫应答。

背景

噬菌体已知多年，已由Fredrick Twart于1915年和Felix d'Herelle于1917年发现。它们是具有在细菌内感染和复制的DNA或RNA基因组的病毒。噬菌体可以在细菌内经历裂解或溶原周期。在裂解周期期间，将噬菌体遗传物质注入细菌中，在细菌中发生转录、翻译和复制，导致噬菌体蛋白和核酸的组装和包装，并最终导致裂解，其中释放许多准备感染另外细菌的噬菌体。一些噬菌体也可以进行溶原周期，其中噬菌体遗传物质被引入细菌基因组中。

目前，正在临床研究中测试噬菌体用于治疗细菌感染。正在靶向病原体诸如金黄色葡萄球菌(S. aureus)、大肠杆菌(E. coli)和铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)。Wright AClin Otolaryngol (2009) 34:349描述了治疗性噬菌体制剂用于治疗由于抗生素抗性铜绿假单胞菌导致的慢性耳炎的对照的临床试验。Sarker SA等人，Virology (2012) 434:222描述了将口服T4样噬菌体混合物施用于来自孟加拉国的健康成年志愿者(临床试验.政府标识号：NCT01818206)。

已经开发了工程改造的噬菌体用于多种细菌靶标，其目标是消除或减少细菌负荷。实例包括：SASP gene delivery: a novel antibacterial approach. Fairhead HDrug News Perspect. (2009):197-203, Engineered Phagemids for Nonlytic,Targeted Antibacterial Therapies；Krom RJ 等人，Nano Lett. (2015) 15, 4808−4813；Sequence-specific antimicrobials using efficiently delivered RNA-guidednucleases Citorik RJ等人，Nature Biotechnology (2014) 32 1141, ExploitingCRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials, Bikard D.Nature Biotechnology (2014) 32 1146。Dedrick等人，Nature Medicine 25, 730–733(2019)公开了工程改造的噬菌体，其用于治疗患有散播性抗药性脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)的患者。