[发明专利]具有缓释和/或控释的兰瑞肽的可注射剂型、注射器和组合物

说明书

本发明涉及包括具有缓释或控释的兰瑞肽或其一种盐的组合物的新型可注射剂型、试剂盒或注射器。兰瑞肽或其一种盐的组合物包装在直径大于3.00mm并配有外径不大于1.00mm的针的注射器中。

技术领域

本发明涉及用于兰瑞肽的缓释和/或控释的药物组合物的新的可注射剂型。

更特别地，本发明的主题是新的可注射剂型、试剂盒或注射器，其包括具有缓释或控释的兰瑞肽或其一种盐的组合物。

背景技术

通常以醋酸盐形式使用的市售兰瑞肽是天然生长抑素的八肽类似物。与生长抑素一样，兰瑞肽是多种内分泌、神经内分泌、外分泌和旁分泌功能的抑制剂。它对人生长抑素受体(SSTR)2和5表现出高亲和力，对人生长抑素受体SSTR 1、3和4表现出低亲和力。抑制生长激素的主要原因是在SSTR 2和5上的这个活性。兰瑞肽比天然生长抑素更活跃，作用时间更长。与胰岛素相比，其对生长激素分泌的显著选择性首先使其成为具有用于治疗肢端肥大症的合适组合物的产品。

如今，兰瑞肽的主要应用领域是治疗神经内分泌肿瘤(NET)，首先是类癌综合征的症状，然后由于其抗增殖活性而控制这些肿瘤，迄今为止已经使用了开发用于治疗肢端肥大症的组合物。这些组合物允许连续输送低剂量数年。

关于神经内分泌肿瘤的治疗，重要的是能够使每种治疗快速适应疾病的每种发展，而且能够容易地以较高剂量给药，其益处已知用于治疗类癌综合征，因为这允许在较长时期内更好地控制这些肿瘤的发展。这对于能够立即提供所需水平并且其释放可以更快地中断的产品而言是更容易的，无论给药周期是数周还是数月。还希望该目的通过注射更容易且更舒适的产品来实现。

兰瑞肽的组合物描述于专利申请WO9607398，其提及了固体或半固体形式的包括兰瑞肽的可胶凝肽，其将胶凝以产生兰瑞肽的缓释(或称延长释放)。还提及了描述为高度粘稠或糊状的悬浮液或半固体组合物，其中加入溶剂以获得半固体稠度，其在与体液相互作用后自动形成凝胶。兰瑞肽组合物的控释被描述为高度依赖于注射产品的粘度和体积。这些半固体还被描述为挤压棒或条，这与保持注射产品的形状的重要性和用大直径针注射产品的特定义务有关。溶剂(水)的量被规定为必须受限以避免可胶凝兰瑞肽增溶的任何风险，以便保存将在注射部位胶凝的抗性沉积物。

文献WO9607398也解释了沉积物的形状和体积带来的重要性。显示通过在注射期间减小兰瑞肽沉积物的直径，观察到体外释放的更加可变的控制。过度稀释的组合物被认为是不期望的，因为它们在注射后分散并且不形成导致产品缓释的凝胶。

文献WO2015004125描述了用于至少两个月的持续作用期的药物组合物，其包括相对于所述组合物的总重量浓度范围为35至55重量％的作为活性成分的兰瑞肽、共溶剂以及水，该共溶剂选自如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)的低分子量水溶性聚合物、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、苯甲醇和这些的混合物。

兰瑞肽市售并用于诸如Somatuline L.P.或Depot之类的产品。120mg的产品Somatuline L.P.例如为0.5mL的特定预填充注射器的形式，其包括自动安全系统和1.20mm×20mm的特定预组装的针。市售组合物包括白色半透明外观的糊状产品形式的醋酸兰瑞肽，其必须通过在其整个长度上推动针(深皮下途径)而注射到臀部的外上象限。随后并且为了简化起见，应当理解为但不限于“Somatuline L.P”、或任何其它给予产品的商品名。

市售组合物已配制成在注射醋酸兰瑞肽后获得在与体液接触时导致原位胶凝的形式和沉积量。为了达到这种效果，必须使用内径至少为1.00mm的针以获得致密的沉积物。这种类型的针允许注射半固体、糊状或非常粘稠的产品。