[发明专利]一种兰瑞肽的固相合成方法有效
申请号: | 201810137192.9 | 申请日: | 2018-02-10 |
公开(公告)号: | CN108059667B | 公开(公告)日: | 2018-11-13 |
发明(设计)人: | 姬胜利;殷金岗;王广胜;陈明鲁 | 申请(专利权)人: | 润辉生物技术(威海)有限公司 |
主分类号: | C07K14/655 | 分类号: | C07K14/655;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/14 |
代理公司: | 威海恒誉润达专利代理事务所(普通合伙) 37260 | 代理人: | 李福新 |
地址: | 264200 山东省*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | 本发明涉及一种兰瑞肽的固相合成方法,解决了现有技术液相合成方法反应步骤繁琐、反应时间长、溶剂用量大,分离纯化难的技术问题。本发明提供了一种兰瑞肽的固相合成方法,以Fmoc‑氨基树脂为固相合成的载体,依次缩合8个保护氨基酸,得到兰瑞肽的前体线性肽树脂,然后进行二硫键环化反应,得到兰瑞肽肽树脂,采用固相氧化的方式进行形成二硫键的环化反应,最后将肽树脂裂解、脱去侧链保护基,得兰瑞肽粗品,纯化得兰瑞肽纯品。本发明广泛应用于多肽药物制备技术领域。 | ||
搜索关键词: | 一种 兰瑞肽 相合 成方 | ||
【主权项】:
1.一种兰瑞肽的固相合成方法,其特征在于,包括步骤如下:1)缩合反应:在缩合体系中,以Fmoc氨基树脂为固相合成的载体,树脂经溶胀、脱去Fmoc保护基和洗涤后,依次从C端至N端缩合连接8个经活化的、含有侧链保护基的Fmoc‑氨基酸,得N端氨基含有Fmoc保护基的全保护线性肽树脂Fmoc‑D‑2‑Nal‑Cys(Trt)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp(Boc)‑Lys(Boc)‑Val‑Cys(Trt)‑Thr(OtBu)‑氨基树脂;所述依次缩合的保护氨基酸顺序为:Fmoc‑Thr(OtBu)‑OH、Fmoc‑Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑Val‑OH、Fmoc‑Lys(Boc)‑OH、Fmoc‑D‑Trp(Boc)‑OH、Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH、Fmoc‑Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑D‑2‑Nal‑OH;所述缩合体系为:A+D或A+B+C,其中A为HOBT或HOAT,B为HATU、HBTU、TBTU或PyBOP其中任何一种,C为DIEA或TMP,D为DIC;2)加入I2含量为8 eq的1,4‑二氧六环溶液,在10~30 ℃条件下反应1~5 h,对步骤1)制得的全保护线性肽树脂进行环化后,分别用四氯化碳和DMF洗涤树脂,得环肽树脂;3)脱除步骤2)制得的环肽树脂N端D‑2‑Nal氨基上的Fmoc保护基,得N端氨基裸露的环肽树脂;4)脱除步骤3)制得的N端氨基裸露的环肽树脂的侧链保护基,并切割树脂,得兰瑞肽粗肽;5)对步骤4)制得的兰瑞肽粗肽进行纯化、冻干,得兰瑞肽纯品。
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