[发明专利]治疗胃肠道间质瘤的组合疗法

说明书

本公开涉及1‑[4‑溴‑5‑[1‑乙基‑7‑(甲基氨基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基]‑2‑氟苯基]‑3‑苯基脲、或1‑(5‑(7‑氨基‑1‑乙基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基)‑4‑溴‑2‑氟苯基)‑3‑苯基脲、或它们的药学上可接受的盐与MAPKAP激酶抑制剂组合用于治疗癌症，包括c‑KIT介导的癌症诸如GIST的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月31日提交的U.S.S.N.62/624,448的优先权，将其全文以引用方式并入本文。

背景技术

c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是一种充当III型受体的145kDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、青灰因子、kit配体、肥大细胞生长因子)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化及其与底物诸如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。通过蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞信号传导中特别重要，并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵袭性和迁移)的信号。

已经在血液瘤和实体瘤(诸如急性白血病和胃肠道间质瘤(GIST))中研究了c-KIT表达和活性的作用。大多数GIST在编码密切相关的RTKc-KIT(75-80％的GIST)或PDGFRα(8％的非c-KIT突变的GIST)的基因中具有一级激活突变，并且在许多GIST中发现了c-KIT基因的功能获得性突变和组成型磷酸化c-KIT的表达。大多数引起GIST的一级c-KIT突变影响由外显子11编码的蛋白质的近膜(JM)区，并且由框内缺失或插入或错义突变(即V560D)组成。在大约65％的GIST中，c-KIT外显子11突变已被鉴定为一级突变。此类JM结构域突变破坏了c-KIT激酶的自抑制机制，从而导致引起GIST的组成型激酶活性和细胞转化事件。其他引起GIST的一级c-KIT突变位于外显子9(AY501-502重复/插入，8％)、外显子13(突变，1％)和外显子17(突变，1％)。

c-KIT表达在恶性肿瘤中的临床重要性已在特异性地抑制酪氨酸激酶受体的(甲磺酸伊马替尼，STI571(信号转导抑制剂编号571)，NovartisPharmaAGBasel,Switzerland)的研究中得到证明。此外，临床上相关的突破是发现了该化合物在GIST中的抗肿瘤作用，GIST是通常被认为对常规化学疗法具有耐受性的一类肿瘤。然而，尽管在用c-KIT抑制剂对GIST进行一线治疗之后观察到初级反应，并且大量具有转移性和/或无法手术的GIST的患者从治疗中受益，但是很少有完全的肿瘤缓解，并且约50％的患者在治疗的两年内会经历疾病复发。还已经报道，与用任一种药剂治疗相比，c-KIT抑制剂伊马替尼和MEK激酶抑制剂MEK162的组合导致在各种GIST癌细胞系中体外生长抑制增加和体内肿瘤消退。

GIST最常变成具有抗性，并且靶向c-KIT二级突变的分子靶向性小分子疗法仍然不太现实。在用或治疗之后复发的GIST患者仍由c-KIT突变驱动疾病。这些二级突变与一级JM区突变发生在相同的等位基因上，因此与原始一级突变相比代表了c-KIT的更具攻击性的激活形式。在GIST中鉴定的c-KIT的这些二级突变体导致获得性耐药性。在ATP结合口袋(外显子13，即K642E、V654A；外显子14，即T670I)和激活环(外显子17，即N822K、D816H、D816V、D820A；外显子18，A829P)中发现了二级突变。这些各种二级c-KIT突变已有报道。苹果酸舒尼替尼(Sutent^TM，Pfizer)是多种RTK(在这种情境下，尤其是c-KIT和PDGFRα)的抑制剂，并且已证明对某些抗伊马替尼的c-KIT突变体(诸如ATP结合口袋突变体V654A和T670I)有效。某些抗性突变体也对舒尼替尼具有抗性，诸如位于由外显子17编码的c-KIT催化结构域的激活环中的D816H和D816V。由于抗性导致进展后的中位数存活期仍然相对较短。