[发明专利]一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的晶型及其制备方法

说明书

3,4‑二氢噻吩并[3,2‑d]嘧啶类化合物(1)的A晶型及其制备方法和在制备抗HCMV病毒药物中的应用。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201810130625.8，申请日2018-02-08。

技术领域

本发明涉及一种3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与HCMV病毒相关疾病的药物中的应用。

背景技术

人类巨细胞病毒(HCMV)是人类8类疱疹病毒之一，它有着世界范围的分布和较高的临床发现。尽管诊断和治疗在进步，但是在孕期和免疫低下相关的临床情况：如器官或骨髓移植，癌症和艾滋病，人类巨细胞病毒感染依然有着显著的并发症。目前批准的抗病毒的药品包括更昔洛韦(GCV)，其前药缬更昔洛韦(VGCV)膦甲酸钠(FOS)和西多福韦(CDV)，这些药物的靶标都是病毒DNA聚合酶抑制剂。虽然有效，但是这些药品因为严重的毒副作用、低口服生物利用度(VGCV除外)，以及发生耐药性而受到限制。更昔洛韦抗巨细胞病毒的疗效有限，并且存在毒性。膦甲酸钠和西多福韦是两个最常见的替代品，但两者都有肾毒性。这些试剂靶向的病毒DNA聚合酶的突变可能导致耐药性，因此临床上仍然存在着极大未被满足的临床需求，我们迫切需要全新的、更为安全的抗人巨细胞病毒药物。

发明内容

本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.69±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.15±0.2°、11.06±0.2°、11.95±0.2°、17.69±0.2°、19.03±0.2°、19.46±0.2°、20.00±0.2°、20.63±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。

表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在214.47±2℃处具有吸热峰的起始点。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.1206％。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。

本发明还提供了A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到醇类溶剂与水的混合溶剂中，加热溶解，然后降温析晶制得。

本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。

本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，醇类溶剂与水的混合溶剂选自乙醇和水的混合溶剂。

本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比选自1:0.2至1:1.5。

本发明还提供了化合物1的A晶型在制备抗HCMV病毒药物中的应用。

技术效果

化合物1的A晶型性质稳定，吸湿性小，成药前景良好。