[发明专利]CXCR7受体拮抗剂(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型

说明书

本发明涉及(3S,4S)‑1‑环丙基甲基‑4‑{[5‑(2,4‑二氟‑苯基)‑异噁唑‑3‑羰基]‑氨基}‑哌啶‑3‑羧酸(1‑嘧啶‑2‑基‑环丙基)‑酰胺的结晶型；其制备方法，含有所述结晶型的医药组合物，由所述结晶型制备的医药组合物及其作为药品、尤其作为CXCR7受体调节剂的用途。

技术领域

本发明涉及新颖结晶型(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(此后亦称为“化合物”)：

用于制备该化合物的方法、包含该结晶型的医药组合物、由该结晶型制备的医药组合物及其作为CXCL11/CXCL12受体CXCR7的调节剂的用途、尤其用于治疗癌症、自体免疫疾病、发炎性疾病、移植排斥或纤维化的用途。本发明进一步涉及在癌症(尤其脑肿瘤，包括恶性神经胶瘤、多形性神经胶质母细胞瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌，包括胰腺癌/胰脏管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、肝细胞癌、胃癌；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；白血病，包括成人T细胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌；食道鳞癌；口腔鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳突甲状腺癌；转移癌；肺转移；皮肤癌，包括黑色素瘤及转移性黑色素瘤；膀胱癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾透明细胞癌、转移性肾透明细胞癌)的治疗中，作为药品与一或多种治疗剂及/或放射疗法及/或针对性疗法组合的该结晶型。

背景技术

趋化因子受体是一组G蛋白偶合受体(GPCR)，其以高亲和力连接肽趋化因子配体。趋化因子受体的主要功能是在静止状态下以及在发炎期间引导白细胞向淋巴器官及组织运输，但亦已发现特定趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。

CXCR7(别名ACKR3、别名RDC1、别名CMKOR1、别名GPR159)具有两种已知趋化因子配体：CXCL12(别名基质细胞衍生衍生因子1、SDF-1；别名前B细胞生长刺激因子，PBSF)及CXCL11(别名l-TAC、别名INF-y-诱导型T细胞a化学吸引因子)。

基质衍生化学吸引因子CXCL12参与免疫监测及发炎反应的调节。CXCL12是由骨髓基质细胞、内皮细胞、心脏、骨骼肌、肝、脑、肾、实质细胞分泌且对干细胞增殖、存活及造血细胞/祖细胞向骨髓回归起重要作用(Rankin SM等人；Immunol let.2012,145(1-2):47-54)。CXCL12亦将骨髓衍生祖细胞募集至形成血管分布的位点。此外，其在致癌作用中起主导作用。CXCL12促使内皮祖细胞及骨髓衍生抑制细胞募集至肿瘤位点，以及促使其他骨髓衍生细胞的募集。此外，CXCL12调节与肿瘤进程相关的血管生成/血管形成且在将循环肿瘤细胞种入转移位点中起关键作用。除趋化性功能外，亦已显示CXCL12调节肿瘤细胞增殖、移动性及存活(Kryczek I等人；Cancer Res.2005,65(2):465-72；Teicher BA等人；Clin CanRes.2010,16(11):2927-31；Domanska UM等人；European J of Cancer.2013,49(1):219-30)。

除CXCR7外，CXCL12连接且激活CXCR4(别名引信蛋白、别名白细胞衍生七次跨膜域受体；LESTR、别名D2S201E、别名七次跨膜片段受体、别名HM89、别名脂多醣相关蛋白3；lap3、别名LPS相关蛋白3)，而CXCL11连接且激活CXCR3(别名GPR9、别名CD183)。

因此，CXCR7与其配体CXCL12及CXCL11(此后称为CXCR7轴)的相互作用参与将承载受体的细胞引导至身体的具体位置，尤其引导至发炎、免疫损伤及免疫功能障碍的位点，且亦与组织损伤、细胞凋亡、细胞生长及血管抑制的诱导相关。CXCR7及其配体经上调且在包括以下的不同病理性情况中得到高度表达：癌症、自体免疫疾病、发炎、感染、移植排斥、纤维化及神经退化。