[发明专利]一种依达拉奉化合物及其药物组合物

说明书

本发明提供一种依达拉奉化合物及其药物组合物，先后加入无水乙醇和苯肼，滴加乙酰乙酸叔丁酯进行反应析晶，再加入到无水乙醇中加热回流脱色，过滤，滤液放置析晶，得到依达拉奉化合物；其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，在11.72°，14.15°，17.27°，20.04°，24.79°，29.46°，36.13°处显示出特征衍射峰；本发明制备的依达拉奉具纯度高、工艺稳定、成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种依达拉奉化合物及其药物组合物。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式：C10H10N2O，分子量为174.20，白色或类白色结晶性粉末，在甲醇中易溶或溶解，在乙醇中溶解，在水中极微溶解或几乎不溶，结构式如下所示，

缺血性脑卒中(Ischemic cerebral stroke)即脑梗死，占全部卒中的70％～80％，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应的神经功能缺损症状。在我国脑卒中已经成为全国城乡居民首要死亡原因，也是全球第二大死亡原因。脑卒中具有高发病率、高病残率、高病死率和高并发症发生率等特点，严重危害人类健康。存活的患者中，仅有10％左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者均留有偏瘫、失语等后遗症，给社会和家庭造成严重的负担。

依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，该药品的作用机制是通过清除脑部自由基，抑制脂质过氧化反应，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，从而起到保护脑组织的作用。2015年日本批准了依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)，随后依拉达奉在韩国也很快获批。2017年FDA批准依达拉奉用于ALS治疗，其作用机理为清除ROS，阻断ALS患者氧化应激通路。而氧化应激是ALS发病机制中一个很重要的环节。动物实验及临床II期、III期试验表明，依达拉奉可减轻神经细胞氧化应激反应，减少3-NT和SOD1沉积，减轻患者运动功能障碍。因此，临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

文献报道的依达拉奉的合成路线主要有两种：(1)苯肼与丁酮酰胺(全国原料药工艺汇编，1980，737-739)在水中于50℃进行缩合反应，收率97％，但丁酮酰胺不易得，

(2)苯肼与乙酰乙酸乙酯直接反应或者在水、乙醇或乙酸中反应得到：

(a)二者直接反应剧烈，反应温度不易控制，产生的杂质较多，后续需大量的溶剂进行重结晶处理(专利CN 103588709)；(b)在乙醇中反应，反应完毕需要低温析晶或者减压蒸除溶剂，然后再萃取等，操作繁琐，样品纯度和收率不稳定(专利US4857542)；(c)在乙酸中反应温度较高，后续需要减压蒸除乙酸，再用乙酸乙酯萃取(专利WO2006//71730)，操作复杂繁琐，另外乙酸沸点较高，酸性较强，采用该工艺能耗较高及设备腐蚀，不适合于工业化生产。

如何开发一种高纯度、工艺稳定的方法对于降低依达拉奉的生产成本以及大规模应用具有重要的意义和价值；另外，脑血管病特别是缺血性脑血管疾病属于急性疾病，需迅速解除病症，因此注射给药是急救的首选方法，一种利用高纯度原料制备的依达拉奉药物组合物制剂更是成为市场需要的产品。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种依达拉奉化合物及其药物组合物，解决上述问题。

本发明的技术方案是这样实现的：