[发明专利]一种左氧氟沙星中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物加入水中，在通气体条件下加碱进行碱水解，并进一步与酸反应得到式II化合物。本发明的方法后处理简单、产品中杂质含量低，且不需加入有机溶剂。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法，具体涉及(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸的制备方法。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(式III)，是日本第一制药株式会社研发上市的氟喹诺酮类抗菌药物，其具有如下结构式：

(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸(式II)或其盐是合成左氧氟沙星的关键中间体，其具有如下结构式：

式II化合物可以由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(式I)水解制备得到，式I化合物具有如下结构式：

目前工业上通常采用以式I为原料，醋酸作溶剂，硫酸为催化剂加热回流反应的方法合成式II化合物，但该方法对环境污染大、溶剂成本高、设备腐蚀非常的严重。

制备式II化合物还可以用碱水解的方法，例如WO2009035684、文献Journal ofMedicinal Chemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等报道了类似结构化合物的制备方法。碱水解法的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，过滤、洗涤得到。但是由于用碱水解的方法会产生醇副产物，容易发生亲核取代反应而产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式IV)，式IV难于通过简单的纯化方法去除，且其含量难于控制在0.1％以下，无法满足药用需求。

专利文献CN102850376A公开了一种用选自四氢呋喃、乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂水解制备式II化合物的方法。然而用四氢呋喃、乙腈与水的混合溶剂时，四氢呋喃、乙腈毒性较大，且该反应需要在反应中除去反应生成的醇，得以降低杂质式IV的产生，但仍难于将杂质式IV控制在0.1％以下。

专利文献CN103755722A通过在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂中水解制备得到式II化合物。同样，该反应需要在反应中除去反应生成的醇。

专利文献CN105732660A通过选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中水解制备得到式II化合物。但该反应溶剂回收利用时需要分离乙醇，工业化难以进行实施。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，减少式II化合物产品中的杂质含量，发明人对式II化合物的制备工艺进行了革新，用碱水解代替酸水解，解决了环境污染大、设备易腐蚀的问题；用水代替有机溶剂/水混合溶剂作为碱水解反应溶剂，克服了混合溶剂难以回收利用的问题。