[发明专利]二甲基精氨酸及其衍生物用于抑制T、B细胞增殖

说明书

本发明属于免疫治疗技术领域，首先发现二甲基精氨酸能够有效抑制T、B细胞的体外增殖，在此发现下，研究了ADMA和SDMA体内抑制T、B细胞增殖的机制，研究发现ADMA和SDMA诱导线粒体ROS生成是通过激活AGXT2酶，通过该酶它们被转化为新物质二甲基胍戊酸(DMGV)。因此ADMA、SDMA、DMGV可有效抑制T、B细胞增殖；另外，ADMA被二甲胺水解酶(DDAH)转化为L‑瓜氨酸，因此可以减少进入线粒体被转化为DMGV并发挥作用的ADMA的量，特异性DDAH抑制剂PD404182和ADMA一样，也可以抑制T细胞增殖。因此，二甲基精氨酸及其衍生物和，特异性抑制二甲基精氨酸被降解的物质有望通过抑制T、B细胞的异常增殖为治疗T、B细胞介导的疾病提供新方向。

技术领域

本发明涉及免疫治疗技术领域，更具体的，涉及二甲基精氨酸及其衍生物用于抑制T、B细胞增殖。

背景技术

免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康，抵抗或防止微生物或寄生物的感染或其它所不希望的生物侵入的状态。

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。其中，免疫细胞主要是指发挥免疫作用的细胞，包括吞噬细胞和淋巴细胞，淋巴细胞主要来源于骨髓中的造血干细胞，常见的淋巴细胞有T细胞和B细胞，T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强；B细胞则在抗原的刺激下分化为浆细胞，浆细胞可合成和分泌抗体(免疫球蛋白)，主要执行体液免疫。

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、移植物抗宿主病(GVHD)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、过敏性哮喘、一型糖尿病、多发性硬化、强制性脊柱炎及T细胞淋巴瘤等；现有技术对于自身免疫性疾病的治疗手段多是针对具体种类的疾病的治疗，例如针对自身免疫性肝病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等具体症状的疾病治疗手段，但是这些方法的治疗疗程长，且治疗效果不明显。

自身免疫性疾病的机制十分复杂，其涉及到固有免疫和天然免疫，导致其发病的最基本因素是自身免疫耐受机制被破坏，正常生理状况下，高亲和力的自身反应性T、B细胞在中枢选择中被去掉，而当自身免疫耐受机制被破坏时，体内的T、B细胞的激活增殖失控，经反复破坏、识别及放大过程，最终致组织器官特异性损伤，从而导致一系列的自身免疫性疾病或者慢性炎症性疾病。上述自身免疫性疾病的发病机制提示人们，抑制体内T细胞和B细胞的异常激活增殖，可能是治疗自身免疫性疾病的方法，然而现有技术在这方面的研究还较少。

发明内容

针对上述现有技术中存在的技术问题，本发明通过研究发现二甲基精氨酸及其衍生物为有效的体外T、B细胞增殖抑制分子，提示二甲基精氨酸及其衍生物可有效缓解T、B细胞介导的疾病。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

二甲基精氨酸及其衍生物和/或，特异性抑制二甲基精氨酸被降解的物质在制备抑制淋巴细胞增殖的制剂中的应用。

本发明的研究构思为：发现二甲基精氨酸(包括对称性二甲基精氨酸SDMA和非对称性二甲基精氨酸ADMA)能够有效抑制T、B细胞的体外增殖，在此发现下，研究了ADMA和SDMA体内抑制T、B细胞增殖的机制，研究发现ADMA和SDMA通过线粒体乙醛酸转氨酶(AGXT2)诱导线粒体活性氧(ROS)生成，特异性抑制线粒体活性氧的生成即可解除ADMA、SDMA导致的增值抑制。在无AGXT2条件下，ADMA及SMDA便无法诱导ROS生成，由此确定ADMA和SDMA诱导线粒体ROS生成是通过激活AGXT2酶，通过该酶它们被转化为新物质二甲基胍戊酸(DMGV)。因此ADMA、SDMA、DMGV(或以上物质的衍生物)可有效抑制T、B细胞增殖，为治疗T、B细胞介导的疾病提供新方向。