[发明专利]一种具有氧化与抗氧化双重功能的仿生纳米载体及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种具有氧化和抗氧化双重功能的仿生纳米载体及其制备方法与应用。本发明提供的仿生纳米载体包括红细胞膜和包覆于红细胞膜内的有机金属骨架，有机金属骨架上负载有功能化SOD酶和β‑拉帕醌。该仿生纳米载体到达肿瘤细胞酸性环境后，MOF中的金属‑配体键被水解，产生质子化配体破坏红细胞膜，酶和药物释放；β‑拉帕醌被肿瘤细胞高表达的醌氧化还原酶1催化产生大量的超氧阴离子，经SOD酶催化产生过氧化氢，最后SOD酶中的铁离子通过芬顿反应将过氧化氢催化产生羟基自由基，进而杀死肿瘤细胞。本发明提供的仿生纳米载体通过酶进行治疗不仅不产生抗药性，还可以显著降低因药物施用造成的系统毒性，具有极高的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及纳米医药技术领域，具体涉及一种具有氧化与抗氧化双重功能的仿生纳米载体及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一。目前针对肿瘤的临床治疗手段有很多，其中最主要的仍是手术切除、放射性治疗和化学治疗，但其仍然存在许多不足。手术切除难以彻底根治肿瘤，容易复发；化疗则有多药耐药性以及高毒性的问题；放疗的放射性以及高毒副作用给患者造成许多痛苦。寻找高效低毒的肿瘤治疗策略一直是研究的一个热点。化疗是临床癌症治疗的重要手段，但由于传统的化疗药物具有高毒性和较差的肿瘤靶向性，其副作用给病人带来了巨大的痛苦。为了提高化疗的治疗效果，减少其毒副作用，化疗药物的载体设计显得尤为重要。由于肿瘤部位独特的微环境，具有微酸，乏氧，高H₂O₂表达，部分酶高表达等特点，可以有针对性的进行载体的设计，例如酸响应载体，酶响应载体，复合响应载体等。

近几十年来，纳米载体的设计与应用在肿瘤治疗等方面取得了极大的进展。通过载体的巧妙设计，可以有效改善药物或者生物活性分子在肿瘤治疗过程中存在的低利用度，毒副作用等缺点。光动力疗法，化学动力学疗法等多种新型疗法的提出，给载体的设计提出了更多的思路。尤其是一些刺激响应型载体，可以根据肿瘤部位乏氧，微酸等特点，进行针对性设计以达到在肿瘤部位定点释放的目的。加州大学张良方教授课题组首次尝试用来源于天然红细胞的细胞膜对纳米颗粒进行包覆，并成功地提升了纳米颗粒体系循环能力。紧接着，利用天然细胞膜包覆纳米粒子-细胞膜仿生纳米载体系统，以其优良的生物相容性和免疫逃逸的特征，被广泛用于各种生物医学方面的应用研究。专利CN105769818 公开了用于抗体药物递送的红细胞膜包裹的抗体纳米粒子及制备方法，通过从实验鼠提取血液，在经过处理后去除了大部分内容物和无关蛋白，并用得到的红细胞膜包裹抗体形成的蛋白纳米粒子。提高了游离型抗体的稳定性、体内循环时间，并降低机体免疫清除率。Minfeng Huo 等（Minfeng Huo, Liying Wang, Yu Chen Jianlin Shi. Tumor-selective catalytic nanomedicine by nanocatalyst delivery.NatureCommunications,8,1,2017 ）使用介孔硅包载葡萄糖氧化酶以及四氧化三铁纳米粒子，制备出葡萄糖连锁刺激响应纳米药物载体，通过葡萄糖氧化酶与四氧化三铁纳米粒子的连锁反应在肿瘤部位产生活性氧达到治疗肿瘤的目的。

综上，如何提高药物在肿瘤部位的聚集度以及让载体在肿瘤部位特异性释放是降低毒副作用的关键；此外，传统化疗药物的耐药性也是影响治疗效果的重要原因。基于目前的现状，针对肿瘤治疗的药物载体设计与构建显示出至关重要的地位。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种具有氧化与抗氧化双重功能的仿生纳米载体。

本发明的另一目的在于提供上述具有氧化与抗氧化双重功能的仿生纳米载体的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述具有氧化与抗氧化双重功能的仿生纳米载体的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：