[发明专利]基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类基于8‑羟基喹啉衍生物和1‑苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。这类铱配合物的合成方法为：取1‑苯基吡唑铱二聚体和8‑羟基喹啉衍生物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物。申请人的试验结果表明，本发明所述配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，同时它们对人正常肝细胞毒性极小(IC₅₀＞80μM)；另一方面，本发明所述配合物还能够在肿瘤细胞进行荧光定位，可以开发成荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物。

技术领域

本发明涉及基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

癌症是目前威胁人类生命和健康的最严重的恶性疾病之一。目前，我国每年大概有三百多万人以上的人死于癌症，已经严重的威胁到我国民众的生命健康安全。顺铂等铂类配合物是目前使用最广的化疗药物之一，是治疗很多癌症的首选药物之一(Lippard,S.J.；et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。但是顺铂等铂类药物在临床的大量使用容易导致耐药性和严重的毒副作用如肾脏毒性、神经毒性和骨髓抑制等，这大大限制了它们的治疗效果和长期使用(Lippard,S.J.；et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。因此，非常迫切需要开发新型的金属靶向性抗肿瘤药物。

8-羟基喹啉被广泛用作医药中间体，但已有的试验表明，很多8-羟基喹啉衍生物(如2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉、2-甲基-5,7-二氯-8-羟基喹啉等)对多种肿瘤细胞不具抗增殖活性(IC₅₀50uM)，而在构筑配合物时，本领域的研究人员公认通过使用具有生物活性的配体来参与构筑是实现合成多功能化合物的有效方法，如此建构目标产物能理想地使金属中心和配体之间产生协同效应。目前尚未见有以几乎没有活性的8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类对多种肿瘤细胞具有显著抑制活性但是对人正常肝细胞毒性低的基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。

本发明所述的基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物为具有下述式1-5所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：

本发明还提供上述式1-5所示结构的配合物合物的合成方法，具体为：取1-苯基吡唑铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；

其中：

R₁表示氢原子或甲基，R₂表示卤原子，R₃表示氢原子或卤原子；

所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。

本发明所述合成方法中，原料1-苯基吡唑铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.；J.Am.Chem.SOC.,1 984,106,6647-6653.)进行制备，也可自行设计合成，在此不再详述。

本发明所述合成方法中，所述式(I)所示化合物和1-苯基吡唑铱二聚体的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，1-苯基吡唑铱二聚体的量可相对过量一些。

本发明所述合成方法中，原料式(I)所示化合物中，R₁优选为氢原子或甲基，R₂优选为氯原子或溴原子，R₃优选为氢原子、氯原子或溴原子。具体的：