[发明专利]二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗转移活性和应用

说明书

本发明公开了下式的3S‑1‑(1,1‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑6‑螺基)‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑The‑Glu‑Asp‑Gly,公开了它的制备方法,公开了它的抗肿瘤转移活性。因而公开了它在制备抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly化合物,涉及它的制备方法，涉及它的抗肿瘤转移活性。因而本发明涉及该化合物在抗肿瘤转移药物中的应用。

背景技术

肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万,其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。目前，临床应用治疗癌症的方法主要有放射疗法，化学疗法，抗体治疗和免疫治疗等。然而由于严重的副作用，药物治疗后产生多药耐药性以及昂贵的治疗价格，使得癌症的治疗再度陷入困境。发明新型的抗肿瘤药物是药物研究的前沿之一。

3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,茶氨酸也是具有多种生物活性的药效团。发明人发现3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与茶氨酸两个药效团融合形成的下式左的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The具有抗肿瘤的作用。进一步的研究使,发明人认识到，在3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的羧基端引入尿毒素三肽Glu-Asp-Gly生成的下式右的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly还具有抗肿瘤转移作用。根据这种认识,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly。

本发明的第二个内容是提供3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly的制备方法，该方法包括：

1)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

3)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

4)采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂的液相缩合的方法，合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl；

5)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The；

6)采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂的液相缩合的方法，合成HCl·Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；

7)采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂的液相缩合的方法，合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；