[发明专利]环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物、制备方法及其应用，属于医药领域，环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物可以用对氟苯胺、3‑对氯苯基丙烯醛、Z‑2‑溴甲基‑3‑对氯苯基丙烯酸、环己基异腈通过多组分缩合与关环串联一锅法反应得到。活性测试证明，本发明得到的环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物是一种适合的抗肿瘤候选药物，尤其是作为抗宫颈癌治疗的候选药物。相对于阳性对照药品顺铂，提高了药物对癌细胞的抑制活性。本发明的制备方法简单，原料易得，合成路线收率高，并且操作过程简便。本发明所述化合物在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

具有高效、低毒、广谱等生物活性的吡咯环，广泛存在于动植物体内和微生物代谢产物中，有着广泛的医药活性，包括抗菌、消炎、抗病毒及抗肿瘤活性，也有着广泛的农药活性，包括杀菌、除虫活性，植物生长调节活性，以及昆虫的驱避、拒食和引诱活性等。吡咯烷酮也是其中重要的一类化合物，据文献报道其衍生物可用作抗毒蕈碱、抗癫痫、抗艾滋和抗病毒的药物；并且吡咯烷酮类衍生物作为一类非常重要的药物中间体，其在医药、农药、化工等领域也有着广泛应用，目前广泛用于合成抗癌和抗病毒活性化合物、抗组胺剂和速激肽阻抗剂、催眠镇静药佐匹克隆类似物、HIV蛋白酶阻抗剂等。

吡咯烷酮类化合物应用广泛，但其合成方法多采用分步法，其合成过程繁琐，步骤多且收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有明显抗肿瘤活性，对宫颈癌细胞有明显抑制作用，能增加肿瘤细胞的凋亡率的化合物及这种化合物的制备方法和用途。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

本发明还提供所述的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的制备方法，通过多组分缩合与关环反应串联一锅法合成。

进一步的，所述制备方法包括以下步骤：

步骤一、将对氟苯胺和3-对氯苯基丙烯醛置于反应容器中，加入甲醇，搅拌半小时；

步骤二、待有沉淀产生后，依次加入干燥的Z-2-溴甲基-3-对氯苯基丙烯酸和环己基异腈，室温反应24小时；

步骤三、TLC监测聚合反应完全后，加入碳酸钾，升温至60℃回流反应12小时，TLC监测关环反应完全；

步骤四、过滤，滤液置于冰箱中冷冻过夜，待固体析出完全后抽滤，水洗，并用乙醚重结晶得到产物。

进一步的，步骤一中对氟苯胺和3-对氯苯基丙烯醛的摩尔比为1:1，每摩尔对氟苯胺加入5毫升甲醇。

进一步的，步骤二中Z-2-溴甲基-3-对氯苯基丙烯酸和环己基异腈的摩尔比为1:1。

进一步的，步骤三中碳酸钾与对氟苯胺的摩尔比为1.5:1。

本发明提供一种包含环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺的药物组合物，其包含0.01％-5％的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物和95％-99.99％的药学上可接受的辅料。

本发明提供包含环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的注射用组合物，其包含0.01％-5％的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物和95％-99.99％的药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料包含增溶剂。

所述的药学上可接受的辅料还包含pH调节剂。

所述注射用组合物优选为冻干粉针剂。