[发明专利]一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法

说明书

本发明中公开了一种盐酸万古霉素杂质ImpC的制备方法，通过本发明中制备方法可以快速制备得到盐酸万古霉素相关杂质ImpC的高纯度样品，工艺简单，节约成本。这不仅为盐酸万古霉素的质量研究及其药理毒理研究有重要意义，同时也为进一步得到高纯度的ImpC奠定了基础，具有非常重要的现实意义。

技术领域

本发明涉及一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法。

背景技术

盐酸万古霉素属糖肽类抗生素，其作用机制是通过干扰细菌细胞壁结构中的关键组分肽聚糖来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。

临床上用于耐甲氧西林苯青霉素的金葡菌所致的感染，以及梭状芽孢杆菌所导致的感染，及青霉素过敏者不能应用青霉素或者头孢菌素类，或者应用青霉素或者头孢菌素类无效的严重葡萄球菌感染的患者。同时也可以用于感染性心内膜炎及血液透析患者葡萄球菌感染。葡萄球菌，尤其是对耐甲氧西林金葡菌引起的败血症及重症肺部感染，盐酸万古霉素作为首选。

作为药用活性物质，有关物质对盐酸万古霉素的质量研究具有重要意义。高纯度的杂质样品对其药理毒理研究有重要意义。现有技术中已有较多关于盐酸万古霉素杂质分离方法的报道。

CN106568620B公开一种盐酸万古霉素杂质11、13和15高纯度样品的制备方法。该专利是取盐酸万古霉素结晶粉配制水溶液，然后调节pH4-6，而后水浴加热，然后回调pH至6-7，随后进行树脂层析分离，分离液体依次进行超滤和纳滤，而后进行高压液相分离，得到杂质11、13和15高纯度样品。

CN106565818A公开了一种盐酸万古霉素相关杂质4、杂质6和杂质9高纯度样品的制备方法，取盐酸万古霉素结晶粉末，配制成浓度为10～15g/L的水溶液；水浴保温30～33℃，加入乙二醇，搅拌120-122小时；然后降温到20-21℃，并缓慢滴加无水乙醇结晶；分离晶体，用高压液相色谱制备柱分离得到盐酸万古霉素中杂质4、杂质6和杂质9的高纯度样品。该方法工艺简单，大大降低了制备成本。

CN106565819A公开了一种制备盐酸万古霉素相关杂质1、杂质2和杂质10高纯度样品的方法，取盐酸万古霉素结晶粉末，配制成浓度为40～50g/L的水溶液；水浴保温25～30℃，加入双氧水，搅拌40～42小时；然后缓慢加入草酸水溶液，搅拌均匀后不再产生气泡即停止加入，然后依次进行超滤、纳滤；向纳滤液中缓慢加入乙醇进行结晶，抽滤得到结晶母液；结晶母液用高压液相色谱制备柱分离得到盐酸万古霉素中杂质1、杂质2和杂质10的高纯度样品。

CN106565820A公开了一种制备盐酸万古霉素杂质3、杂质8高纯度样品的方法。取盐酸万古霉素结晶粉末，用氯化钠水溶液配制成浓度为40-50g/L的溶液；70～75℃水浴保温72～73小时；然后降温到4～6℃，进行纳滤脱盐；纳滤液进行树脂层析富集，分别收集纯度大于80％的杂质3和杂质8的解析液；解析液依次进行超滤和纳滤；纳滤液用高压液相色谱制备柱脱盐，得到纯度大于97％的杂质3和杂质8的高纯度样品。

有关杂质ImpC在盐酸万古霉素成品中含量低。ImpC化学名为：万古霉素B糖苷配基(Aglucovancomycin B)，IUPAC名称为(3S,6R,7R,22R,23S,26S,30aSa,36R,38aR)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-10,19-dichloro-7,22,28,30,32,44-hexahydroxy-6-[[(2R)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoyl]amino]-2,5,24,38,39-pentaoxo-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-22H-8,11:18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1H,13H-[1,6,9]oxadiazacyclohexadecino-[4,5-m][10,2,16]benzoxadiazacyclotetracosine-26-carboxylic acid。其结构式如下：