[发明专利]3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明提供式(FWBE)化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和药物用途，其中各取代基如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及具有通式(FWBE)的3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物或其盐类与制备方法，并涉及所述化合物在治疗阿片受体介导的疾病中的用途。

背景技术

疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状，是困扰患者的主要问题之一，已被列为继体温、脉搏、呼吸、血压之后的第五大生命体征。目前，阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用，如吗啡、芬太尼等。但长期使用会出现耐药性，成瘾性，戒断反应，呼吸抑制等不良反应。曲马多是Grünenthal公司1977年开发的一种人工合成的阿片类中枢系统镇痛剂，商品名为tramal。它是相对较弱的μ阿片受体激动剂(对μ阿片受体的K_i＝2400nM，EC₅₀＞1000nM)，并且可以抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。它主要经肝脏代谢，且几乎完全经肾脏排泄。曲马多作为一种不典型的阿片类药物，不同于其他传统的阿片类药物，有其独特的药理学特点，不仅有较强的镇痛效果，而且不良反应少，现已经被广泛应用于疼痛的治疗。然而，临床上的应用显示，曲马多的镇痛效果略弱于吗啡、芬太尼等镇痛药。此外，曲马多还存在呼吸抑制、成瘾性、恶心、腹泻、头痛、头晕、嗜睡和便秘等副作用。长期服药还可以出现出汗、焦虑、睡眠不良、疼痛和身体颤抖等戒断反应。另外，有研究表明，曲马多的使用与需要住院治疗的低钠血症和低血糖风险增加有关。因此，有必要开发镇痛作用更强、副作用更低的镇痛药。

发明内容

本发明提供了式(FWBE)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁选自C1-6烷基、环烷基、链状烯基、环烯基、取代或未取代芳基C1-6烷基；

R₂选自取代或未取代芳基、取代或未取代芳基烷基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代芳基环烷基，其取代基可选自芳基、卤素、C1-6烷基、氰基、烷氧基、氨基、硝基、烷磺酰基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氟、硝基、酚羟基；

n＝0，1，或2。

优选实施方式中，R₁为甲基。

优选实施方式中，所述芳基选自苯基、萘基、蒽基；优选为萘基和苯基；更优选为苯基。

优选实施方式中，取代芳基中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基。取代基可以是单取代、双取代或三取代。

优选实施方式中，杂芳基选自噻吩基、吲哚基、四唑基。

优选实施方式中，芳基烷基中的烷基为异丙基。

优选实施方式中，芳基环烷基中的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

优选实施方式中，式(FWBE)化合物选自：

1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-3-基)乙基-1-酮；

2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮；

1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基乙基-1-酮；

1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮；

(3-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(2,4,5-三氟苯基)甲酮；