[发明专利]一种三唑类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种如通式I所示的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、多晶型物、氘代物和异构体；本发明还提供了包含其的药物组合物以及药物组合物的用途。本发明提供的三唑类衍生物及其药物组合物可有效改善泊沙康唑水溶性问题，溶解度可大幅提高，具有优异的药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

技术领域

本发明涉及一种三唑类衍生物及其制备方法和用途，更进一步涉及一种抗真菌感染的三唑类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

真菌感染是临床上的常见病、多发病，感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类。浅部真菌感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌、曲霉菌和隐球菌等真菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，危害性大。

近年来，随着免疫抑制患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增加，真菌感染，尤其是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。但目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、易产生耐药性等问题。临床上现有的抗真菌药物按其结构可分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类等，其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌化合物，目前己成为临床上治疗深部和浅部真菌感染的主要用药，自上个世纪中叶第一个唑类化合物抗真菌作用被报道以后，第一代三唑类药物氟康唑、伊曲康唑，第二代三唑类药物伏立康唑逐渐出现在抗真菌治疗领域中。

泊沙康唑( posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，其口服混悬剂于2005年首次在德国上市，2006年被FDA批准上市，在临床上对曲霉菌、念珠菌导致的系统性真菌感染以及口咽念珠菌病感染有较好的疗效，目前已在全球70多个国家、地区获批，并在美国、欧盟等40多个国家、地区上市。但口服混悬剂的吸收程度极易受到食物、胃肠功能等因素影响，导致个体间药代动力学参数差异较大，血药浓度值波动范围大，生物利用度较低等问题。且泊沙康唑是一种弱碱性、水溶性差的药物，不易于开发成注射剂型。而接受化疗或器官移植的一些免疫抑制患者存在恶心呕吐以及胃肠道不适等问题，导致口服给药困难，需要采用注射给药。

为了解决泊沙康唑由于溶解度差不易于开发成注射制剂的问题，默沙东公司专利申请CN201180031488.9公开了取代β-环糊精增溶的泊沙康唑静脉输注液制剂，通过采用取代β-环糊精对泊沙康唑增溶，制备注射制剂。目前该注射剂已经在美国获准上市。该注射剂虽然解决了泊沙康唑不溶于水的缺陷，实现了对口服给药不便患者的用药，但由于添加了大量磺丁基醚β环糊精( SBE-β-CD)进行增溶，存在潜在的安全风险，且临床前毒理学研究显示，磺丁基醚-β-环糊精导致尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内臣噬细胞。临床研究显示，磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)需要通过肾脏代谢，大大增加了肾脏负担，而泊沙康唑注射剂的目标适应症患者为接受骨髓移植、化疗等的免疫抑制、真菌感染风险高的患者，该类患者中相当一部分人群存在肾功能损伤，特别是中度或重度肾功能不全的患者，肾小球滤过效率较低，SBE-β-CD在体内的大量蓄积，存在较高的安全风险。辅料磺丁基醚-β-环糊精的使用，大大限制了该药物的临床应用范围。

目前可以检索到的泊沙康唑衍生物有泊沙康唑磷酸酯或其药用盐、泊沙康唑鎓盐，此两种化合物均能增加其在水中溶解度，但本发明的化合物在水中的溶解度优于此两种化合物，并且本发明人惊奇的发现本发明的化合物在0.9%氯化钠注射液不会有浑浊产生；发明人意外的发现本发明的化合物药代动力学数据优于已公开的泊沙康唑前药相关化合物且在动物实验中具备更佳安全性表现。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种三唑类衍生物式I所示的化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备抗真菌感染的药物中的用途。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种式I所示的化合物；

I

其中：n为0～12，优选为0～8，更优选为0～6。