[发明专利]一种三唑类衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式I所示的化合物

I

其中：n为0-12，优选为0-8，更优选为0-6；

X₁、X₂、X₃代表氢、碱金属、氨基酸、胆碱、葡甲胺。

2.一种权利要求1所述的式I所示的化合物，其特征在于所述化合物包括立体异构体、水合物、氘代物、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐。

3.一种权利要求1和2所述的式I所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括：(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在在惰性气体存在下、无溶剂或有机溶剂A中反应，形成式C所示的化合物；

A

B

C

(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物用溶剂B进行水解，以形成式D所示的化合物；

D

(c)将步骤(b)得到的式D所示的化合物与缩合剂在溶剂C中反应，以形成式E所示的化合物；

E

(d)将步骤(c)得到的式E所示的化合物与磷酸盐在溶剂D中加入催化剂反应以制备所述的式I所示的化合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述惰性气体选自氮气、氦气和氩气的一种或多种，优选为氮气或氩气；

在步骤(a)中，所述有机溶剂A选自芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醚类、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二异丙基乙基胺和酯类中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、三乙胺、1-甲基咪唑、吡啶或氯仿；

在步骤(b)中，所述溶剂B选自水、碱性水溶液和有机溶剂水溶液中的一种或多种；

所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液、氨水、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液，所述有机溶剂水溶液选为二氯甲烷水溶液、乙腈水溶液、四氢呋喃水溶液或丙酮水溶液；

在步骤(c)中，所述溶剂C选自水、芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醇类、醚类、酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选选自水、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和丁酮中的一种或多种；

在步骤(c)中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、对甲基苯磺酰氯中的一种或多种；

在步骤(c)中，所述化合物E中X选自吗啉、咪唑、苯并咪、1-甲基咪唑；

在步骤(d)中，所述磷酸盐选自磷酸三乙胺盐、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵、多聚磷酸、焦磷酸三乙胺盐中的一种或多种；

在步骤(d)中，所述催化剂选自三苯基膦、2,2'-二硫二吡啶、氯化锰、氯化锌、硫酸镁、氯化镁、氯化钙中的一种或几种。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述反应温度为-10℃～25℃，优选为-5℃～10℃；

在步骤(b)中，所述水解温度为-20℃～100℃；

在步骤(c)中，所述反应温度为-10℃～40℃；

在步骤(d)中，所述反应温度为-10℃～40℃。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述式A所示的化合物与所述式B所示的化合物之间的摩尔比为1：1.0～20.0，优选为1:2.25～10.0；

在步骤(c)中，所述式D所示的化合物与缩合剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：4；

在步骤(d)中，所述式E所示的化合物与磷酸盐之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4；

在步骤(d)中，所述式E所示的化合物与催化剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。

7.权利要求1中所述的化合物在制备抗真菌感染的药物中的用途；优选地，所述真菌感染是由念珠菌属或隐球菌属引起的感染。

8.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1中所述的化合物以及药学上可接受的辅料；

所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、小容量注射液、注射用冻干粉针或大输液；

所述药学上可接受的辅料选自以下中的一种或多种：pH调节剂、稀释剂、崩解剂、悬浮剂、赋性剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、包裹剂和色素。