[发明专利]一种磷酸奥司他韦的制备方法

说明书

本发明提供一种新颖的(3R,4R,5S)‑4‑乙酰基氨基‑5‑氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环乙烯‑1‑甲酸乙酯磷酸盐的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用Ritter反应将乙酰胺基引入磷酸奥司他韦分子的构建过程。本方法使用起始原料的制备途径更接近天然产物莽草酸端，新制备工艺条件温和、操作简单、总收率高、适合用于磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，涉及一种原料药磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐)的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感)，用于成人和13岁及以上青少年的甲型和乙型流感的预防。该品种原研公司为罗氏制药，1999年10月27日于美国上市，2001年09月06日在中国上市，上市剂型规格为胶囊剂30/45/70mg。甲型和乙型流感是传染性疾病，磷酸奥司他韦是该类疾病的特效临床用药。

罗氏制药于2004年03月10日在国内申请的制备方法专利CN100545145C已获得授权，专利有效期至2024年03月09日。其制备方法包括以5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯为起始物料，包括环氧化物开环、氮吖啶形成、氮吖啶开环、乙酰化、叔丁基乙酰胺裂解和去烯丙基化成盐等步骤，总收率达到61％。

目前存在的问题：

1)罗氏制药在国内授权专利CN100545145C，仍在保护期范围内，2024年03月9日到期；

2)虽然目前已存在多条制备磷酸奥司他韦的路线，如CN101801914B、CN107304171A等，但因为工艺成本和产业化转化等问题无法与原研相竞争，导致原研制备路线不能被有效替代。

我国是人口大国，且目前仍然处在发展中阶段，由于受原研制备专利的束缚，使得磷酸奥司他韦仿制药的研发被限制，严重影响了国民该药物的用药可及性。

因此，开发一种新颖的、能够产业化的磷酸奥司他韦的制备方法，无论是在理论研究方面还是在解决国民用药需求方面都具有重要的意义。针对上述问题，我们在制备路线上进行了深度地构思，选取了非原研保护的起始原料，巧妙地利用了Ritter反应引入乙酰胺基，成功地规避了原研制备专利。并且将制备路线由原研的6步缩短为4步，新制备工艺条件温和、流程操作简单、收率高、适合磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种新颖的磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐)的制备方法，以克服原研制备方法专利的保护期限制，并且该制备方法适合用于商业化生产，可以加快解决国内该药物的用药可及性问题。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于按如下步骤实现

其中：

R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；

(allyl)₂NH结构式如下：

allyl结构式如下：

a)将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入(allyl)₂NH；控制温度反应，得到化合物II；