[发明专利]氟代二硫代磷酸酯类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及氟代二硫代磷酸酯类化合物及其制备方法与应用，所述氟代二硫代磷酸酯类化合物具有式(I)所示结构。本发明首次以1,3,2‑二硫磷杂环戊烷为^18/19F标记前体，通过亲核取代‑消去的低反应能垒标记策略来超快速、一步构建氟代二硫代磷酸酯类化合物；本发明的氟代二硫代磷酸酯类化合物可以在含水溶液中制备，同时标记条件温和，反应时间短，在20℃的条件下反应30秒即可达到97％的产率，无需干燥F^‑，比活度高、纯化方便，标记产物体内外稳定性好，在制备磷酸类似物分子探针、热敏感和溶剂敏感的多肽或蛋白质等生物分子的正电子药物领域具有广阔的应用前景。

技术领域：

本发明涉及一种新型的氟代二硫代磷酸酯类化合物的合成以及标记，特别涉及该化合物在正电子发射显像剂制备中的应用。

背景技术：

正电子发射显像(Positron emission tomography，PET)是可在活体上显示生物分子代谢、各种受体及神经介质活动的影像技术，现已广泛用于肿瘤、神经系统及心血管系统等多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。

在PET显像常用的核素中，¹⁸F是应用最为广泛的正电子核素，具有优良的化学性质和核素特征：氟原子范德华半径与氢原子类似，对标记化合物的生物性质影响小；¹⁸F半衰期较合适(为109.8分钟)，允许进行多步的标记反应和延迟PET成像；97％β⁺衰变，射线最大能量为0.635MeV，对正常组织辐射损伤较小而且能够提高显像空间分辨率。这些优点使¹⁸F标记方法的研究以及PET探针的研发成为了当今研究热点。

近年来，在非碳原子上的¹⁸F标记方法逐渐被开发并用于PET探针的制备。这类标记方法选择性好、放化产率(Radiochemical yields，RCYs)高，与在碳原子上标氟相比，标记条件相对温和。但是，这类非碳原子的¹⁸F标记方法存在如下缺点：1)需要在特定的pH环境中才能标记；2)标记前体分子量大；3)存在体内脱氟现象等等。

由于P-F键的离解能与C-F的离解能相当(在25℃条件下，H₂P-F键离解能461.5±10.5kjmol^-1，CH₃-F键离解能460±8.4kjmol-1)，因此构建P-¹⁸F来替代传统C-¹⁸F标记方法具有很大的应用前景。在20世纪60年代就有报道，800℃下通过固相反应合成¹⁸F和³²P双核素标记的Na³²PO₂¹⁸F。2005年，有报道在室温下通过磷酰氯和[¹⁸F]F^-经卤素复分解反应来构建带有P-¹⁸F，放化产率高达96％，遗憾的是该P^-18F表现出较差的稳定性。因此提高P-F键的稳定性是P-F标记的关键。

发明内容

本发明通过以1,3,2-二硫磷杂环戊烷类化合物为前体通过亲核取代的策略实现超快速、温和的构建P-¹⁸F或P-¹⁹F键。通过硫化的方法降低P的电负性并且引入阴离子成内盐以提高稳定性。并将此超快温和的标记方法应用于多肽，核苷等多种生物分子的¹⁸F标记上，以根据此方法获得一批制备简单、比活度高、体内稳定性好、高靶向性的新型疾病早期诊断探针。

本发明的第一目的在于提供一种氟代二硫代磷酸酯类化合物，其具有如式(I)所示结构：

其中，R选自：