[发明专利]一种治疗乳腺癌的增效组合药物

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及治疗肿瘤的增效药物，具体涉及一种四氧化三铁纳米粒和自噬抑制剂组成的治疗乳腺癌的增效组合药物。本发明的组合药物通过四氧化三铁纳米粒的光热转化能力对肿瘤细胞进行热杀伤，同时诱导肿瘤细胞自噬水平的上调，联用细胞自噬抑制剂，使肿瘤细胞内自噬水平维持在高度活化状态，诱导肿瘤细胞自噬性死亡，从而增强对肿瘤的杀伤作用。本发明能降低光热治疗的激光照射剂量和照射时间，减少对正常组织的潜在损害，同时能解决光热治疗不彻底产生的肿瘤复发问题。本发明在综合治疗转移性乳腺癌具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及治疗肿瘤的增效药物，具体涉及一种四氧化三铁纳米粒和自噬抑制剂组成的治疗乳腺癌的增效组合药物。

背景技术

资料显示，近年来乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤，为我国女性第六位恶性肿瘤死亡原因。目前临床治疗乳腺癌的传统方法有手术切除、化学疗法、放射疗法等，但这些传统疗法均面临着一定的挑战和局限性，如手术切除的有创性和高风险性使其具有严格的适应症和适应人群；放射疗法和化学疗法缺少选择性，具有较大的副作用且面临着肿瘤细胞的耐药等问题。有研究显示，光热治疗(photothermal therapy,PTT)是利用可将一定波长的光能转换为热能的光热转化材料(photothermal transduction agents,PTAs)，在近红外激光的局部照射下，将肿瘤部位加热至有效治疗温度，以达到对肿瘤细胞的热杀伤作用，是一种新兴的肿瘤微创治疗手段，与传统的治疗方法相比，PTT副作用低，可控性与选择性高，已成为抗肿瘤领域的一大研究热点，但其中，激光穿透能力有限导致PTT往往无法有效消融位于较深处的肿瘤，继而可能引发肿瘤残留、复发等问题，成为了PTT发展和应用的一大阻碍。

2012年，四氧化三铁纳米粒(iron oxide nanoparticles，IONPs)首次被报道具有将近红外光能转化为热能的能力，自此，铁基纳米材料的光热转化能力被发掘，包括本课题组在内的多个研究组均报道了IONPs可作为高转化效率的PTAs，且与传统的PTAs相比，IONPs热稳定性高、粒径形状可控、生物相容性较好、可降解性、具有核磁显像的诊断能力、使用相对安全性等优势，业内关注其将作为一种集显像与治疗于一体的新型多功能光热材料。

研究表明，自噬是真核细胞内重要的溶酶体依赖过程，指真核细胞在应激条件下形成吞噬泡并将胞质内的某些蛋白及受损细胞器等物质逐渐包裹在其中形成完整的具有双层膜结构的自噬小体(Autophagosome)，继而与溶酶体融合形成自噬溶酶体(Autolysosome)最终一同被降解的细胞过程，在胞质内成分控制和维持细胞内环境稳态中发挥着重要的作用；而另一方面，自噬的持续或过度活化会使细胞无法维持基本结构，诱发自噬性细胞死亡。纳米材料作为外源性物质被内吞入胞后会影响细胞自噬水平，例如IONPs在胞内的氧化应激反应影响AMPK-AKT-mTOR通路并上调细胞自噬水平，进而选择性地对肺癌细胞A549产生细胞毒作用，然而，至于IONPs光热效应对肿瘤细胞自噬水平的影响尚未见有研究阐述。

基于多种疾病的发生与自噬功能紊乱有密切的关系，因此，本领域研究人员关注通过干预自噬过程进而扰乱自噬通路，将作为治疗自噬相关疾病的潜在治疗手段；尤其对于增殖异常快速的肿瘤细胞，其营养供应不足，表现出高于正常细胞的自噬水平，因此更容易受到自噬通路的调控。目前用于调控自噬过程的药物包括自噬激动剂和自噬抑制剂，其中自噬抑制剂包括自噬前端抑制剂，如阻碍自噬小体形成的选择性PI3K抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)，和自噬末端抑制剂，如通过阻碍自噬小体与溶酶体的融合而扰乱自噬过程的氯喹(chloroquine，CQ)和巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)，其中CQ还具有改变肿瘤微环境的能力，促进肿瘤血管正常化，提高化疗药物的蓄积进而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，已被批准为临床使用药物，具有更好的安全性和应用潜能。

基于现有技术的基础以及针对PTT消融不彻底、容易复发的现状，本申请的发明人拟提供新的治疗肿瘤的增效药物，尤其是四氧化三铁纳米粒和自噬抑制剂组成的治疗乳腺癌的增效组合药物。

发明内容