[发明专利]一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法及应用

说明书

本发明公开了一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法及应用，具体内容包括检测抗菌药物头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的药物敏感性，获得MIC分布范围；利用液相色谱检测法测定健康和疾病模型动物给药后不同时间点所得血浆样本中的游离药物浓度，获得药时曲线；用药代动力学软件对药物的药代动力学参数进行拟合，获得PK参数；研究体外和半体内条件下抗菌药物对致病性细菌的抗菌作用，对体外和半体内条件下抗菌药物对致病性细菌的时效关系进行拟合，获得PD参数；根据Sigmoid E_max方程建立半体内PK‑PD模型；利用剂量计算公式和Mlxplore软件，获得不同给药目的下的给药方案；本发明为临床上头孢喹肟的防耐药用药方案提出了一种优化方法，缓解细菌耐药性产生和传播。

技术领域

本发明属于临床医学领域，具体涉及一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模 型的构建方法及应用。

背景技术

近几年，从患呼吸道疾病的猪体内分离得到副猪嗜血杆菌的分离率高达20％， 且通常为毒力较强血清型。副猪嗜血杆菌病的高发病率，高致死率严重威胁了养 猪业的发展，成为养殖场保育舍仔猪死亡的一个主要病因；且副猪嗜血杆菌易与 其他病毒或呼吸道致病菌混合感染，治疗难度加大，给全球范围内的养猪业带来 了巨大的经济损失。因为副猪嗜血杆菌存在着较多的血清型，疫苗交叉保护力低 是造成预防失败的主要原因，抗生素治疗是治疗副猪嗜血杆菌感染疾病的主要手 段

头孢喹肟作为第四代头孢菌素类动物专用的抗菌药，对革兰氏阳性菌，革兰 氏阴性菌均有较强的抗菌活性、从用药部位到达血液的吸收速度快、达峰时间短、 生物利用度高、对哺乳动物毒性低、对β-内酰胺酶稳定的特点，能有效治疗副 猪嗜血杆菌所引发的猪呼吸道类疾病，在兽医临床拥有着出色的应用前景。然而， 在临床抗生素使用过程中，滥用及不合理使用的现象频繁发生，细菌耐药性问题 逐年增加，导致动物感染耐药菌后死亡率提升，造成巨大经济损失，甚至会威胁 到人类自身的安全，细菌耐药性问题已经成为全球关注重点。

目前，头孢喹肟对副猪嗜血杆菌临床给药方案的研究甚少。通常使用PK-PD 模型制定给药方案，根据PK-PD模型所制定的给药方案比传统的给药方案更具 有优越性，也可以评估和预测药物的临床疗效和不良反应，有助于临床正确用药， 而且FDA在近些年的药物审批过程中增加了对PK-PD数据的要求通过建立 头孢喹肟在患副猪嗜血杆菌病的仔猪的PK-PD模型，能有效的反应头孢喹肟， 仔猪和副猪嗜血杆菌三者之间的关系，得到科学合理的给药方案，防止耐药性的 产生。

副猪嗜血杆菌作为临床常见致病菌，给临床带来了巨大的经济损失，头孢喹 肟能够有效的治疗由副猪嗜血杆菌病引起的猪呼吸道疾病，为保证头孢喹肟对副 猪嗜血杆菌病的治疗有效性，延缓副猪嗜血杆菌对头孢喹肟耐药现象的出现，所 以建立头孢喹肟在患副猪嗜血杆菌病的仔猪的PK-PD模型，基于此模型建立头 孢喹肟对副猪嗜血杆菌的给药方案，指导临床用药，防止耐药性的出现。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建 方法；目的之二在于提供一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法在 临床医学上的应用；本发明通过细菌对抗菌药物的体外药物敏感性检测、抗菌药 物在实验动物体内的药代动力学研究，以及在半体内条件下的药效动力学研究， 建立半体内PK/PD结合模型，为抗菌药物防耐药给药方案的制定提供参考标准， 维持和保护抗菌药物药物临床治疗有效性。

技术方案一：

一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法，包括如下步骤：

a.检测抗菌药物头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分 布范围：将冻干的副猪嗜血杆菌菌种复苏传代，制备工作菌液，将头孢喹 肟灭菌后制备琼脂平板，将工作菌液接种至琼脂平板上，恒温培养后观察 记录头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的MIC分布范围；

b.筛选具有致病性的副猪嗜血杆菌菌株，对实验动物感染建立患病模型；