[发明专利]一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法及应用

权利要求书

1.一种兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.检测抗菌药物头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分布范围：将冻干的副猪嗜血杆菌菌种复苏传代，制备工作菌液，将头孢喹肟灭菌后制备琼脂平板，将工作菌液接种至琼脂平板上，恒温培养后观察记录头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的MIC分布范围；

b.筛选具有致病性的副猪嗜血杆菌菌株，对实验动物感染建立患病模型；

c.获得半体内条件下头孢喹肟对细菌的药效动力学参数：用不同时间点所得血浆测定半体内杀菌曲线，拟合体内中的药物浓度与杀菌效应之间的关系；通过半体内杀菌曲线类型选择相应的PK-PD参数，使用药代动力学软件模拟Sigmoid E_max PK-PD模型方程模拟患病组和健康组血浆中药效学数据，得到不同抗菌效果下的PK-PD靶值；

d.获得头孢喹肟在健康和疾病模型动物体内的药代动力学参数：对健康和患病动物进行肌内注射头孢喹肟，于给药前以及给药后不同时间点采集血浆样品，采用液相色谱法检测不同时间点血浆样品中的药物浓度，采用药代动力学软件计算相关的药代动力学参数以及绘制半对数药时曲线；

e.通过血管外给药剂量计算公式分别计算得到抑菌作用、杀菌作用、清除作用三个目的下的药物剂量，所述血管外给药剂量计算公式如下：

公式中MIC为头孢喹肟对副猪嗜血杆菌Hps42菌株的最低抑菌浓度，CL/F为生物利用度校正过的体清除率，fu为游离药物浓度；

利用Mlxplore软件模拟这三个剂量下副猪嗜血杆菌随着体内药物浓度变化的生长趋势变化，确定给药间隔。

2.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法，其特征在于，所述步骤b中致病性的菌株为由步骤a中选择具有致病性的MIC₉₀菌株。

3.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法，其特征在于，c步骤与d步骤中所述药代动力学软件为WinNonlin软件。

4.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法，其特征在于，所述Sigmoid E_max PK-PD模型方程如下：

f.其中E表示细菌在各时间点血浆中培养24h后菌落减少的对数值；E_max表示空白血浆接种培养细菌24h后与初始接种菌落对数值的差值；E₀表示血浆中接种细菌培养24h后与初始接种菌落对数值的最大差值；C表示半体内参数值；EC₅₀表示血浆样品中达到最大杀菌数一半时的半体内参数值；N代表Hill系数；其中E_max和E₀可由半体内杀菌数据得到，EC₅₀和N值由WinNonlin软件模拟得到；其中E＝0，E＝-3，E＝-4，分别代表抑菌作用、杀菌作用、清除作用。

5.如权利要求1-4所述的兽用抗菌药物头孢喹肟PK/PD模型的构建方法在临床医学上的应用。