[发明专利]二氨基嘧啶类化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种式I所示的二氨基嘧啶类化合物，该类化合物可作为三突变型(敏感突变/T790M/C797S)EGFR激酶抑制剂，用于预防和/或治疗肿瘤。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种二氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用。

背景技术

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor Protein Tyrosine Kinases，RPTKs)，在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。大部分的非小细胞肺癌(Non-small-celllung cancer，NSCLC)患者存在EGFR过量表达，对EGFR的抑制能显著提高部分患者的生存期。

EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如20外显子T790M突变、20外显子C797S突变。

第一代EGFR小分子抑制剂在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了生存期。但获益患者在使用药物10～12个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M二次突变产生耐药。相比L858R敏感突变的EGFR，L858R/T790M二次突变的EGFR对ATP的亲和力更强，而第一代药物均是ATP竞争性抑制剂，因此导致药物耐药。

第二代EGFR不可逆抑制剂虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFR^WT)缺乏选择性，具有较大毒性。2013年FDA批准的EGFR不可逆抑制剂Gilotrif虽然对携带激活性EGFR突变(L858R，del E746-A750)的晚期NSCLC病人有效，但在临床最大耐受剂量(MTD)下，仍无法解决EGFR^T790M突变引起的临床耐药。

第三代克服EGFR^T790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib(AZD9291)，在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFR^T790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(Nature Medicine 2015,21(6),560-562)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于(EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂。

因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的二氨基嘧啶类化合物，该类化合物能够选择性抑制突变型EGFR的活性，可以克服现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)的耐药性问题。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹选自