[发明专利]3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途

说明书

本发明提供式I所示的3‑羟基‑5‑孕烷‑20酮衍生物或其药学上可接受的盐，及包含所述衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物。本发明的衍生物或其药学上可接受的盐或包含上述衍生物或盐的药物组合物可以制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及式(I)所示的3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其在制备用于预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的用途。

背景技术

神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇，在人体中起重要调节作用的神经类固醇主要包括孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮等。孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮都是胆固醇经过不同途径代谢生成，胆固醇在18kDa转位蛋白的介导下从线粒体外膜转至内膜，经过细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶代谢生成孕烯醇酮，再经3β-羟基类固醇脱氢酶代谢成孕酮，继续被5α-还原酶和3α-羟基类固醇脱氢酶所介导的一系列酶促反应代谢生成别孕烷醇酮。神经活性类固醇可用作麻醉剂，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗抑郁药和抗惊厥药。

别孕烷醇酮是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABA_A受体的正向调节剂。但直至2006年人们才发现，别孕烷醇酮可能主要与GABA_A受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑作用。

有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状但在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中别孕烷醇酮浓度升高，分娩后，别孕烷醇酮的浓度会急剧下降。

研究表明，别孕烷醇酮的含量下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，且外源性给予别孕烷醇酮可以显著改善上述精神症状。

然而，别孕烷醇酮的水溶性低，口服利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢。已上市的Zulresso是一种水溶性、以磺丁基β环糊精为基础的别孕烷醇酮制剂，通过静脉注射产生稳定的生理浓度别孕烯烷醇酮。但Brexanolone需要长达60个小时的静脉输液，患者依从性差。

因此，临床上需要一种能提高溶解能力，减少给药时间，又能长时间维持体内稳定生理浓度别孕烷醇酮的解决方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-羟基-5-孕烷-20-酮的衍生物，从而能够用于制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物。这种衍生物溶解能力改善、储存稳定、给药方便并且给药时患者的依从度高。

在第一方面，本发明提供式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：

式中，

R¹和R²各自独立为H、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的环烷基；R³为H、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基；或者，R²和R³连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；

a、b各自独立为0-3的整数。

在具体的实施方式中，R³为氨基或H。

在具体的实施方式中，式I所示化合物为式I-1、I-2、I-3或I-4所示化合物：

式中，R¹，R²，R³，a，b如上文所述。