[发明专利]一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法，该共晶体的分子通式是(C₂₀H₂₅ClN₂O₅)·(X)·((CH₃)₂CHOH)_n，其中：X表示苯磺酸、马来酸、富马酸中的一种；n表示异丙醇分子的个数，0<n≤1，本发明提供的共晶药物改善了现有左旋氨氯地平的溶解性及稳定性问题，有利于左旋氨氯地平片剂稳定性的提升，共晶体制备简单，成本低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，具有工业生产的前景。

技术领域

本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法。

背景技术

氨氯地平是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是一种强效、长效的降压药物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以l：1比例构成的消旋混合物。药理学研究表明，左旋氨氯地平的降压作用是右旋氨氯地平的1000多倍；右旋氨氯地平不但几乎无降压作用，并且是引起不良反应的祸首。因此，手性拆分的左旋氨氯地平作为治疗高血压的第四代钙离子拮抗剂降压药，由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是目前治疗高血压常用药物。

晶型药物分子由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度、临床疗效等。

拜耳公司的氨氯地平药物自上市以来，鲜见晶型的研究报到，晶体学国际著名期刊报道了氨氯地平苯磺酸盐的三种晶型(Crystal Growth&Design，2010，10，5279-5290)。中国国内医药企业生产上市销售的虽然是疗效更好的左旋氨氯地平盐，但相关研究指出，左旋氨氯地平的苯磺酸盐药物分子稳定性相较于拜耳公司的苯磺酸氨氯地平片的稳定性较差。从剂型和工艺(如：中国专利CN101559043A、CN101721384A、CN102028662A、CN101766582A)的角度虽有可能改善左旋氨氯地平的药物稳定性，但效果有限，从共晶体的晶型角度提高左旋氨氯地平的稳定性是关键内容。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法，在结构设计上考虑到水自由体积小，易在共晶药物的结构中自由进出，导致水合二氢吡啶类药物稳定性易受环境影响这一本质问题，本发明所提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的晶型，以自由体积大且可药用的异丙醇分子作为共晶客体分子，制备稳定的左旋氨氯地平共晶体。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种钙通道阻滞药物分子共晶体，该共晶体的分子通式是(C₂₀H₂₅ClN₂O₅)·(X)·((CH₃)₂CHOH)_n，其中，C₂₀H₂₅ClN₂O₅为左旋氨氯地平；X为苯磺酸、马来酸或富马酸中的一种，0<n≤1。需要说明的是，n的数值受成盐试剂的类型和成盐反应及保温条件的影响。

所述的共晶体属于单斜晶系，P2₁手性空间群，晶胞大小：β＝97.1～99.1°，需要说明的是，单胞数值受成盐试剂类型、共晶溶剂分子异丙醇的数目以及仪器的分析精度影响，会产生所述的数值范围内的偏差。

所述共晶体的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的衍射数据如下：