[发明专利]一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用，属于抗病毒药物技术领域。本发明的替诺福韦衍生物具有抗病毒的药效，能在肝脏富集并缓慢释放活性成分，药物作用高效，因此给药量小，毒性降低，在临床应用上具有十分重要的意义。

技术领域

本发明属于抗病毒药物技术领域，尤其涉及一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

病毒性肝炎(HBV)和艾滋病(HIV)等由病毒感染所致的疾病是严重威胁人类健康的重大疾病。国际上抗病毒药物的研究已经取得重要的进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物，如干扰素、拉米夫定、替比夫定、克拉夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯、齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦和伐昔洛韦等。

开环核苷类化合物作为核苷类抗病毒药物的重要一族，具有低毒、耐受性好和广谱抗DNA病毒活性，对耐药菌株有强烈的杀伤作用，在抗病毒治疗领域占有重要地位，其中以替诺福韦酯和阿德福韦酯为代表的无环核苷酸类抗病毒药是近年研究的热点。研究表明，阿德福韦二匹伏酯和替诺福韦酯富马酸盐(TDF)均对拉米夫定耐药株有效，而替诺福韦酯对DNA聚合酶的抑制常数是阿德福韦的5倍。在体外，TDF可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。替诺福韦酯分别于2001年和2008年被FDA批准上市，用于治疗HIV和HBV感染。

近年研究发现，替诺福韦酯对丙型肝炎病毒(HCV)感染也有良好的治疗作用。与其他抗逆转录病毒药物一样，TDF也会引起病毒耐药。在体外人淋巴瘤细胞株(MT-2)中逐渐增加TDF浓度，会产生能在2μM TDF中存活的病毒株。此外，替诺福韦酯能引起急性肾功能衰竭、骨密度下降、Fanconi综合症、蛋白尿或肾小管坏死等。

因而，开发新的抗病毒药物，特别是更加高效、低毒的抗病毒药物具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用，该替诺福韦衍生物具有抗病毒的药效，能在肝脏富集并缓慢释放活性成分，药物作用高效，低毒。

本发明采用的技术方案如下：

一种替诺福韦衍生物具体结构式为：

上述替诺福韦衍生物的制备方法，反应式及具体反应过程如下：

(1)在氮气保护下，将二甘醇胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，冰浴条件下，再缓慢滴加氯甲酸苄酯，常温搅拌过夜，加水稀释后萃取，干燥浓缩，纯化得到化合物2；

(2)将化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯按照质量比为12-12.5：11.8-12.2溶于二氯甲烷中，冰浴条件下，再缓慢滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌过夜后，再加水和饱和碳酸氢钠淬灭，萃取，纯化得到化合物3；

(3)将化合物3溶于甲醇中，加入催化剂钯碳，在氢气条件下，常温反应过夜，过滤浓缩得到化合物4；

(4)将替诺福韦溶于乙腈中，接着缓慢滴加二氯亚砜，回流反应3-5h，然后旋干；再将化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中，得到混合溶液；将混合溶液滴加于旋干后的化合物中，常温反应过夜，萃取浓缩，纯化得到化合物5；

(5)将化合物5和甲醇钠混合，在氮气保护条件下，加入无水甲醇，在45-55℃反应2-3h，再常温搅拌过夜，加入氢离子交换树脂搅拌25-35min后过滤旋干，纯化，即得。

进一步地，步骤(1)中二甘醇胺、三乙胺、氯甲酸苄酯和四氢呋喃的体积比为14-16:21-23:22-24：150。

进一步地，步骤(2)中含有化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯的二氯甲烷混合溶液与三氟化硼乙醚的体积比为160-185：7-8。