[发明专利]6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤、其合成、活性和应用

说明书

本发明公开了下式的6‑S,9‑N‑(二乙酰‑AA‑OBzl‑巯基)嘌呤(式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性,公开了它们与顺铂联用降低顺铂肾毒性的作用。因而本发明公开了它们与顺铂联合在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及下式的6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤,涉及它们的制备方法,涉及它们与顺铂联用降低顺铂肾毒性的作用。因而本发明涉及它们与顺铂联合在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

6-巯基嘌呤是临床治疗儿童急性淋巴细胞白血病的常用药物。不过,也用于治疗绒毛膜上皮癌。然而,一些毒副作用限制了6-巯基嘌呤的临床应用。例如6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用较严重,半衰期较短,以及剂量较大。虽然在过去的几十年里有大量研究试图克服6-巯基嘌呤的这些缺点,但是没有明显成效。发明人经过数年探索发现用CH₂CO-AA-OBzl(式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基)修饰6-巯基嘌呤的6-SH和9-N,可消除6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用,延长半衰期以及降低剂量。顺铂是一种广谱抗癌药物,对多种实体瘤都具有良好的疗效。顺铂可以铂的形态在体内蓄积而导致诸多毒性,例如肾毒性。虽然在过去的几十年里有大量研究试图克服顺铂的肾毒性,但是没有明显成效。发明人经过数年探索发现用CH₂CO-AA-OBzl(式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基)修饰6-巯基嘌呤的6-SH和9-N,可消除6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用,延长半衰期以及降低剂量。发明人进一步发现CH₂CO-AA-OBzl(式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基)修饰6-巯基嘌呤的6-SH和9-N得到的衍生物与顺铂联合使用,可以进一步降低顺铂的肾毒性等副作用。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤,式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基。

本发明的第二个内容是提供6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤(式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基)的制备方法,该方法包括:

本发明的第二个内容是提供6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤,式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基,的制备方法,该方法包括:

1.合成6-S,9-N-二乙酰-O-乙基巯基嘌呤；

2.合成6-S,9-N-二羧甲基巯基嘌呤；

3.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法,将6-S,9-N-(二羧甲基巯基)嘌呤与AA-OBzl缩合,制备6-S,9-N-二乙酰-AA-OBzl-巯基嘌呤,式中AA为Met,Pro,Ser,Val和Trp残基。

本发明的第四个内容是评价6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤与顺铂联合使用的抗肿瘤作用。

附图说明

图1.6-S,9-N-(二乙酰-AA-OBzl-巯基)嘌呤的合成路线.i)溴乙酸乙酯,二甲基甲酰胺,K₂CO₃,65℃；ii)CH₃OH,2N NaOH水溶液；iii)二环己基碳二亚胺,1-羟基苯并三唑,N-甲基吗啉,二甲基甲酰胺。3a-e中AA分别是Met残基、Pro残基、Ser残基、Val残基和Trp残基。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备6-S,9-N-(二乙酰-O-乙基巯基)嘌呤(1)